胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床診療的新進(jìn)展
摘要
胃癌是我國最常見且高病死率的惡性腫瘤之一. 造成其病死率高的原因主要是胃癌轉(zhuǎn)移, 其中腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見轉(zhuǎn)移方式, 占50%以上. 胃癌一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移則臨床病理已屬Ⅳ期, 提示預(yù)后極差. 因而, 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期預(yù)防及發(fā)生轉(zhuǎn)移后的有效治療對胃癌患者預(yù)后改善有著極其重要的臨床價(jià)值. 本文闡述關(guān)于胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的形成機(jī)制、生物標(biāo)志物及影像學(xué)診斷方法以及包括新輔助腹腔內(nèi)與全身聯(lián)合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負(fù)荷手術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)溫?zé)峄?cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術(shù)中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、分子靶向治療及新型藥物輸送系統(tǒng)等在內(nèi)的多種治療方式的臨床研究新進(jìn)展.
關(guān)鍵詞: 胃癌; 腹膜轉(zhuǎn)移; 腹腔內(nèi)化療
核心提示: 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移作為胃癌最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式是最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因, 目前通過生物標(biāo)志物診斷、放射影像學(xué)檢測、腹腔鏡探查及腹腔游離癌細(xì)胞檢測大大提高了腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷率. 新輔助腹腔內(nèi)與全身聯(lián)合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy)、腫瘤減負(fù)荷手術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)溫?zé)峄?cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)、術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy)、廣泛的術(shù)中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage)、聯(lián)合分子靶向治療及新藥物輸送系統(tǒng)的運(yùn)用已使得部分患者從中獲益, 將降低了腹膜復(fù)發(fā)率并延長了生存期.
倪震天, 劉文韜, 楊秋蒙, 燕敏, 朱正綱. 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床診療的新進(jìn)展.?世界華人消化雜志 2015; 23(18): 2843-2853 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/23/2843.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i18.2843
0 引言
近年一些流行病學(xué)研究表明胃癌的發(fā)病率有所下降, 但其依舊是全球最常見且致死率位居第二的惡性腫瘤[1]. 由于D2胃癌根治術(shù)已逐漸成為臨床標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式, 胃癌術(shù)后的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)已被較好控制. 目前最常見復(fù)發(fā)方式為腹膜轉(zhuǎn)移, 比例超過50%, 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量較差且生存期短, 通常中位生存期僅為3-4 mo, 即使切除原發(fā)腫瘤也僅能將中位生存期提高至9-10 mo[2]. 因此如何早期診斷并行有效治療腹膜轉(zhuǎn)移成為研究熱點(diǎn). 借助影像學(xué)技術(shù)、分子生物標(biāo)志物及腹腔鏡探查技術(shù)腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷率得到了顯著提高, 而隨著腹腔內(nèi)治療、分子靶向藥物及新型藥物輸送系統(tǒng)的飛速發(fā)展, 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的綜合治療也日趨成熟.
1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成機(jī)制進(jìn)展
胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成的機(jī)制目前仍未完全闡明, 目前為大家所廣泛接受的理論為“種子-土壤”學(xué)說. “種子”即自侵犯至漿膜外的腫瘤脫落及術(shù)中經(jīng)淋巴管道及血管溢至腹腔的腫瘤細(xì)胞. “土壤”為腹膜及手術(shù)后裸露的間皮下組織. 腫瘤細(xì)胞自原發(fā)灶脫落后, 移動并黏附至腹膜進(jìn)而侵襲至間皮下組織, 隨著新生血管形成完成種植[3]. 近年胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究深入到分子生物層面, 其形成機(jī)制亦有了新的進(jìn)展. Li等[4]發(fā)現(xiàn)促肝細(xì)胞再生磷酸酶-3(phosphate of regenerating liver-3, PRL-3)的高表達(dá)與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成有著直接關(guān)系, 內(nèi)源性miR-495的調(diào)低在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移PRL-3過表達(dá)中起著重要作用. miR-495能抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲是PRL-3癌基因的靶向抑制物, 他們通過DNA轉(zhuǎn)甲基酶抑制劑[5-氮-2'-脫氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine, 5-Aza-dc)]降低了miR-495甲基化水平進(jìn)而導(dǎo)致PRL-3的表達(dá)水平下降最終抑制了胃癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲. 此研究結(jié)果為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療提供了新的思路與指導(dǎo). Tang等[5]報(bào)道的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)間隙連接蛋白43(connexin 43, Cx43)的表達(dá)及Cx43介導(dǎo)的間隙連接細(xì)胞間通訊(gap-junctional intercellular communication, GJIC)與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系, 胃癌腫瘤細(xì)胞與間皮細(xì)胞間異型細(xì)胞GJIC的抑制能有效減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移播散. 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的日益完善為臨床治療的進(jìn)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和后盾, 通過基礎(chǔ)研究搜尋一些腹膜轉(zhuǎn)移靶向治療的靶點(diǎn), 驗(yàn)證并應(yīng)用到臨床研究中, 是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一. 希望這些研究能帶來更多安全而有效的治療藥物使患者從中獲益.
2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷
2.1 生物標(biāo)志物診斷
2.1.1 腫瘤標(biāo)志物檢測: 在眾多腫瘤標(biāo)志物中, 尚未出現(xiàn)一種國內(nèi)外公認(rèn)能準(zhǔn)確診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物. 有研究報(bào)告了一些有意義的結(jié)果, 但都由于缺乏多中心大樣本的臨床試驗(yàn)而至今未能正在應(yīng)用于臨床. 目前糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)在預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移方面的價(jià)值逐漸為大家所認(rèn)識, 瑞金醫(yī)院曾報(bào)道一項(xiàng)單中心大宗病例研究[6], 入組共1348例胃癌患者, 檢測術(shù)前血清CA125、CA19-9、CA72-4及CEA, 將結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果對比, 使用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)分析, 發(fā)現(xiàn)術(shù)前預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移血清CA125有著最高ROC曲線下面積為0.85(CA19-9、CA72-4及CEA分別為0.61、0.71及0.43), 表明CA125預(yù)測準(zhǔn)確率最高. 若將35 U/mL作為CA125臨界值, 其預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確率分別為43.6%(41/94)、96.5%(1210/1254)、48.2%(41/85)、95.8%(1210/1263)及92.8%(1215/1348). CA125預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有著較高的臨床應(yīng)用前景. Emoto等[7]也報(bào)道過類似的研究, 共入組102例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者, 檢測其CEA、CA19-9、CA125及CA72-4水平, 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度分別為19%、36%、46%、45%, CA125敏感度最高. 同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)CA125檢測值的高低與腹膜轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān). 其他的一些血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA72-4雖然也有文獻(xiàn)報(bào)道其和胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)性, 但特異性和敏感性都不及CA125. CA125能有效預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移, 臨床值得推廣應(yīng)用.
2.1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶: 細(xì)胞間黏附力的降低以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的降解是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移最終造成復(fù)發(fā)的主要機(jī)制. 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)使一種鋅依賴內(nèi)源性蛋白酶, 能降解ECM. MMP-9是MMPs中數(shù)目最大的一種類型, 過去的一些研究發(fā)現(xiàn)MMP-9能夠降解ECM的主要組成部分包括Ⅳ、Ⅴ型膠原和明膠等[8]. 因而MMP-9和腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系. Chen等[9]報(bào)告的一項(xiàng)研究, 共收集了45例胃癌黏膜組織及10例正常胃黏膜組織, 組織中MMP-9含量通過RT-PCR、免疫組織化學(xué)和HE染色測定, 組織所屬患者術(shù)前血清樣品中MMP-9的含量則通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn) (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法測定. 結(jié)果顯示胃癌組織中的MMP-9表達(dá)率明顯高于正常組織(86.67% vs 10.00%), 且MMP-9蛋白表達(dá)水平和腫瘤侵襲深度存在正相關(guān)(P<0.05). 術(shù)前血清中MMP-9蛋白表達(dá)水平和腫瘤轉(zhuǎn)移程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)(P<0.01). MMPs中其他的種類如MMP-2、MMP-7等也在一些研究中被證實(shí)與胃癌浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移等明顯相關(guān)[10]. 但MMPs轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用, 仍需進(jìn)一步研究.
2.1.3 血管生成相關(guān)因子: 與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的血管生成相關(guān)因子包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、趨化因子受體等. VEGF是一種多功能細(xì)胞因子, 能促進(jìn)新生血管形成并增加毛細(xì)血管通透性, 因此與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的形成并引起惡性腹水有關(guān)[11]. Fushida等[12]收集了40例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移灶的組織學(xué)標(biāo)本以及其中35例伴腹水患者的腹水標(biāo)本. 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 70%腹膜轉(zhuǎn)移樣本中VEGF表達(dá), 大量腹水組(腹水水平高于盆腔, 15例)腹水VEGF水平明顯高于少量腹水組(腹水水平低于盆腔, 20例)(P<0.001), 因而腹水VEGF水平可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo). 趨化因子的主要作用是趨化細(xì)胞的遷移, 趨化因子受體如CXCR1、CXCR2等在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中起到重要作用. 姜磊[13]報(bào)告一項(xiàng)研究, 入組137例胃癌患者, 其中37例伴腹膜轉(zhuǎn)移. 通過免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)CXCR1及CXCR2在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移組中表達(dá)明顯高于無腹膜轉(zhuǎn)移組(P<0.05), CXCR2在腹膜轉(zhuǎn)移與無腹膜轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05). 趨化因子存在早期診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的潛力.
2.1.4 黏附分子: 黏附分子(cell adhesion molecules, CAM)是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與ECM間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱, 多種黏附分子參與腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的形成. 其中E-鈣黏素、整合素及CD44H在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用. Hiraki等[14]納入80例胃癌患者, 根據(jù)腫瘤進(jìn)展程度將其分為A組: 局限于肌層組、B組: 侵犯肌層外組及C組: 腹膜轉(zhuǎn)移組, 收集其腹水, 檢測E-鈣黏素表達(dá)率, 結(jié)果顯示腹膜轉(zhuǎn)移組表達(dá)率(50%)高于另外兩組(A組: 20%, B組: 45%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 這提示了E-鈣黏素作為臨床上預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的可行性. Fukuda等[15]從胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶中分離出胃癌腫瘤細(xì)胞, 檢測其整合素表達(dá), 發(fā)現(xiàn)α1β1整合素在腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中表達(dá)率最高, 同時(shí)抗α1整合素抗體能有效抑制細(xì)胞黏附, 表明整合素與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移明顯相關(guān). 其他的一些黏附分子如CD44H也參與腹膜轉(zhuǎn)移形成的過程, 研究發(fā)現(xiàn)抗CD44H抗體亦能抑制胃癌腫瘤細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞黏附, 體現(xiàn)了其預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的價(jià)值[10].
2.2 放射影像學(xué)檢查
2.2.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查: 近年來隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)技術(shù)的發(fā)展, 多排CT(multidetector-row, MDCT)已在術(shù)前胃癌的T、N分期廣泛應(yīng)用并有較高的準(zhǔn)確率. 最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中, CT檢查被認(rèn)為是胃癌術(shù)前分期的常規(guī)檢查方式[16]. MDCT預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移算敏感性較低僅50%, 但其有著較高的準(zhǔn)確率及特異性, 往往超過90%, 目前已逐漸成為預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)首選方法[17]. 上海瑞金醫(yī)院嚴(yán)超等[18]曾報(bào)道過一項(xiàng)有關(guān)術(shù)前MDCT預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究, 入組640例胃癌患者, 將術(shù)前MDCT結(jié)果與術(shù)后病例結(jié)果相對照, 最終特異度、敏感度及準(zhǔn)確率分別為99.3%(587/591)、51%(25/49)及95.6%(612/640). Kim等[17]也有類似的報(bào)道, MDCT預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移特異度為96.2%(428/445), 敏感性為50.9%(27/53). MDCT能較準(zhǔn)確預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移, 肯定了其臨床應(yīng)用價(jià)值, 可作為術(shù)前分期常規(guī)檢查手段, 且值得推廣. Kim等[19]入組139例患者, 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission CT, PET-CT)診斷除腹膜轉(zhuǎn)移外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率與增強(qiáng)CT無明顯差異, 預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的敏感性遠(yuǎn)低于增強(qiáng)CT(18.2% vs 63.6%, P<0.021), 同時(shí)其檢查費(fèi)用高昂, 因而, 在最新的德國S3指南中PET-CT并未被推薦為胃癌術(shù)前分期的常規(guī)檢查手段[16].
2.2.2 核磁共振成像及超聲內(nèi)鏡檢查: 核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)在軟組織顯像方面優(yōu)于CT, 但由于其檢查時(shí)間較長且易出現(xiàn)運(yùn)動偽影造成了其在胃腸腫瘤檢查上的局限. 但隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步, MRI已被越來越多得運(yùn)用于消化系腫瘤的檢查. 許靜等[20]報(bào)道MRI在中晚期胃癌術(shù)前分期中的應(yīng)用價(jià)值, 他們發(fā)現(xiàn)MRI T、N、M分期診斷與術(shù)后病理結(jié)果呈正相關(guān)(P<0.05), 其中M1分期準(zhǔn)確率為86.7%, 對M分期總正確率為86.0%. Zhong等[21]也報(bào)告運(yùn)用MRI進(jìn)行胃癌術(shù)前TMN分期的研究, 其總準(zhǔn)確率可達(dá)64.3%. 因而, 在SIGN最新指南中指出, 對于無法接受增強(qiáng)CT檢查的患者(如腎功能不全), MRI可作為胃癌術(shù)前分期的替代檢查方式[16]. 超聲內(nèi)鏡在胃癌的術(shù)前分期上有著較高的準(zhǔn)確性, 然而在腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)測有其局限性, 包括超聲內(nèi)鏡不能有效診斷較遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移病灶、預(yù)測結(jié)果受操作者技術(shù)水平影響較大及其作為一種有創(chuàng)操作存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn). 近期的一篇薈萃分析顯示[22], 超聲內(nèi)鏡預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)僅為13.07(95%CI: 6.42-26.62), 而CT則高達(dá)66.18(95%CI: 27.28-160.53), 因而運(yùn)用超聲內(nèi)鏡診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移并未在臨床廣泛運(yùn)用.
2.3 腹腔鏡探查 腹腔鏡探查是診斷胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移最為可靠地方法. 這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷敏感性提高30%-40%, 傳統(tǒng)檢查方法如CT、MRI等有著13%-37%誤診率[23]. Leake等[24]在其報(bào)道的一篇綜述中收集了21項(xiàng)有關(guān)診斷性腹腔鏡探查的研究, 經(jīng)過數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)對于胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 診斷性腹腔鏡探查的準(zhǔn)確率、敏感性及特異性分別為85%-98.9%、64.3%-94%及80%-100%, 能夠有效避免不必要的剖腹手術(shù). Shelat等[25]報(bào)道1項(xiàng)研究, 對入組的27例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行腹腔鏡探查, 與CT術(shù)前分期進(jìn)行比較, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)一半以上出現(xiàn)誤判[13例低判(downstaged), 1例高判(upstaged)]. 近年一些新技術(shù)的出現(xiàn), 有望進(jìn)一步提高腹腔鏡探查診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率. 近期, Kishi等[26]報(bào)道了5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)介導(dǎo)的光動力學(xué)在胃癌腹腔鏡探查中應(yīng)用的研究, 5-ALA是一種內(nèi)源性物質(zhì), 在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促作用后能產(chǎn)生有光敏作用的原卟啉IX(PPIX), PPIX能在腫瘤細(xì)胞線粒體中聚集, 13例腫瘤侵犯漿膜外的胃癌患者入組這項(xiàng)試驗(yàn), 運(yùn)用5-ALA介導(dǎo)光動力學(xué)診斷方法的腫瘤檢出率遠(yuǎn)高于運(yùn)用傳統(tǒng)白光腹腔鏡探查(72% vs 39%, P<0.001), 且無不良反應(yīng)出現(xiàn). 此技術(shù)對進(jìn)一步提高腹腔鏡探查的準(zhǔn)確性有著一定臨床價(jià)值及應(yīng)用前景.
2.4 腹腔游離癌細(xì)胞檢測 日本胃癌學(xué)會(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)及美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committe on Cancer, AJCC)的第七版胃癌分期將腹腔細(xì)胞學(xué)檢測陽性的胃癌患者歸為Ⅳ期, 因而腹腔鏡探查同時(shí)進(jìn)行腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢測可能有效提高診斷及分期的準(zhǔn)確性. 但傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測由于取樣誤差等原因敏感性常低于60%, RT-PCR技術(shù)的運(yùn)用改善了這一結(jié)果[27]. Wong等[28]收集156例胃癌患者經(jīng)腹腔鏡探查獲得的腹腔沖洗液標(biāo)本, 同時(shí)運(yùn)用巴氏染色和RT-PCR方法檢測, 結(jié)果在118例腹腔鏡探查未見腹膜轉(zhuǎn)移的患者中, 運(yùn)用PCR方法癌細(xì)胞檢出率大大高于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(24% vs 7%). 腹腔鏡探查不僅能準(zhǔn)確診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移避免一些晚期患者接受不必要的剖腹手術(shù), 同時(shí)還能作為B類證據(jù)(2014年NCCN胃癌指南)為胃癌臨床治療提供參考的依據(jù). 但是由于采集檢測技術(shù)的缺陷, 如何提高腹腔游離癌細(xì)胞檢測的準(zhǔn)確性, 仍是臨床醫(yī)師面臨的難題.
3 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療
對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移, 至今未有標(biāo)準(zhǔn)治療模式. 近年, 隨著腹腔內(nèi)治療及分子靶向藥物治療的興起, 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療模式發(fā)生了從單純姑息性治療到綜合治療的轉(zhuǎn)變, 包括有新輔助腹腔內(nèi)與全身聯(lián)合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負(fù)荷手術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)溫?zé)峄?cytoreductive surgery +hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術(shù)中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、聯(lián)合分子靶向治療及新藥物輸送系統(tǒng)(drug delivery systems, DDS)等.
3.1 NIPS NIPS是一種多藥多途徑聯(lián)合化療, 其給藥途徑包括口服、靜脈及腹腔內(nèi)用藥. 目的在于同時(shí)治療腹腔原發(fā)腫瘤、腹腔轉(zhuǎn)移灶、腹腔游離癌細(xì)胞(peritoneal free cancer cells, PFCCs)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等, 達(dá)到腫瘤降期從而提高手術(shù)切除率的目的[29]. 由于血漿-腹膜屏障(peritoneal-plasma barrier, PPB)的存在, 單純口服或者口服聯(lián)合靜脈化療, 僅有一小部分化療藥物能最終穿過PPB到達(dá)腹腔, 大部分的藥物作用于骨髓及其他重要臟器產(chǎn)生不良作用[2]. 腹腔內(nèi)化療(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作為一種區(qū)域性治療, 有著增加腹腔內(nèi)藥物濃度及作用時(shí)間同時(shí)減少不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn). 臨床上IPC藥物的選擇主要根據(jù)腹腔內(nèi)藥物濃度與外周血藥物濃度曲線下面積的比值(area under the curve ratios, AUC), 即(AUCip/AUCplasma). 比值越大說明藥物腹腔內(nèi)清除率較低, 能在腹腔內(nèi)持久地保持較高濃度. 同時(shí)水溶性、大分子量、易離子化及易溶解都是理想藥物的特性[3]. 腹腔內(nèi)常用化療藥物與外周血AUC比值如表1. 通過表1不難發(fā)現(xiàn), 臨床上常用的一些傳統(tǒng)腹腔內(nèi)化療藥物如5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine, 5-Fu)、絲裂霉素C及順鉑等, 其AUCip/AUCplasma為250.0、23.5、7.8, 相較于紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西他賽等藥物并無明顯藥代動力學(xué)優(yōu)勢[29]. PTX及多西他賽作為新一代的IPC藥物, 有著大分子量, 高AUCip/AUCplasma及對腫瘤產(chǎn)生直接細(xì)胞毒作用等特點(diǎn), 逐漸為越來越多臨床醫(yī)生選擇使用[30,31]. 當(dāng)然藥物對腹腔內(nèi)臟器的化學(xué)性刺激作用也不容忽視, 一些對臟器漿膜造成明顯破壞的藥物如阿霉素應(yīng)被避免使用, 此類藥物會引起化學(xué)性腹膜炎造成腹腔內(nèi)廣泛黏聯(lián)導(dǎo)致腸梗阻、腹痛等不良反應(yīng)最終影響治療效果[2].
表1?常用化療藥物分子量及其腹腔內(nèi)與外周血藥物濃度的AUC比值
近年越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)了NIPS的療效及安全性. Ishigami等[32]納入了40例P1或P0/Cy1(P0/Cy1: 無肉眼可見腹膜轉(zhuǎn)移灶, 腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢測陰性; P0/Cy1: 無肉眼可見腹膜轉(zhuǎn)移灶, 腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢測陽性; P1: 肉眼可見明確腹膜轉(zhuǎn)移灶)胃癌患者, 具體NIPS治療方案為: 第1、8天通過靜脈給予50 mg/m2 PTX, 通過置于盆腔的引流管腹腔灌注20 mg/m2 PTX; 連續(xù)口服替吉奧(S-1)80 mg/m2 14 d, 休息7 d. 最終中位治療周期為7次, 1年總生存率(overall survival, OS)為78%(95%CI: 65%-90%), 18例有明確可測量腹膜轉(zhuǎn)移灶患者的總有效率(overall response rate, ORR)為56%, 2年OS為46%(95%CI: 24%-65%), 中位生存時(shí)間(median survival time, MST)22.5 mo, 62%(13/21)患者惡性腹水消失或減少. 出現(xiàn)包括嗜中性粒細(xì)胞減少癥(38%), 白細(xì)胞降低(18%), 厭食(5%), 嘔吐(8%), 貧血(10%)在內(nèi)的3/4級不良反應(yīng). 表明NIPS對于胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者有著良好的療效及安全性. Yonemura等[33]報(bào)告了類似的臨床試驗(yàn)結(jié)果, 給予96例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者NIPS治療, 具體方案為: 第1、8及15天將30 mg/m2泰素蒂(Taxotere)及30 mg/m2順鉑溶于500 mL生理鹽水通過植入皮下的port管注入腹腔, 連續(xù)口服S-1(60 mg/m2)21 d, 休息1 wk后, 重復(fù)上述方案. 結(jié)果顯示, 治療2個(gè)療程后, PFFCs陽性率由70.8%降至22.9%; 82例患者經(jīng)過評估后接受CRS, 其MST相比于未手術(shù)組明顯延長(14.4 mo vs 9.0 mo, P<0.05); 70.7%(61/82)患者接受了CC-0[腫瘤去負(fù)荷程度(completeness of cytoreduction, CC)]級CRS, 較CC-1, CC-2, CC-3級CRS患者有著明顯MST延長(21.1 mo vs 8.4 mo, P<0.001), 由Sugarbaker關(guān)于CRS減負(fù)荷程度制定的一項(xiàng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn): CC-0為無肉眼可見腫瘤細(xì)胞; CC-1為無肉眼可見腫瘤細(xì)胞但存在直徑<5 mm可以轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)或切緣陽性; CC-2為存在肉眼可見直徑>5 mm但<5 cm腹膜轉(zhuǎn)移病灶; CC-3為存在直徑>5 cm腹膜轉(zhuǎn)移灶. NIPS后所帶來的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的減少使得外科醫(yī)生能夠更徹底地實(shí)施CRS, 直接影響患者了預(yù)后. NIPS后的3、4、5級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.3%、2.1%、1%. 雖然接受NIPS后部分患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng), 但治療結(jié)束后多能恢復(fù), 且唯一1例死亡患者死于腸梗阻造成的吸入性肺炎而非NIPS本身. 上述研究再次表明NIPS能夠有效而安全地清除PFFCs及腹膜轉(zhuǎn)移灶進(jìn)而降低腫瘤分期增加手術(shù)切除率最終延長患者生存時(shí)間.
3.2 CRS+HIPEC 目前對于胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移并無標(biāo)準(zhǔn)治療模式, CRS+HIPEC是其中一種較為有效的治療方式. 其優(yōu)勢在于通過CRS降低肉眼可見腫瘤負(fù)荷, 同時(shí)聯(lián)合HIPEC進(jìn)一步殺滅微小轉(zhuǎn)移灶最終最大限度地減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量, 改善患者預(yù)后[3]. CRS手術(shù)范圍除原發(fā)腫瘤外還包括腹腔內(nèi)較明顯的腹膜轉(zhuǎn)移灶, 若腫瘤侵犯如腸段、卵巢、大網(wǎng)膜等組織, 受累組織也應(yīng)一并切除. 目前存在大量證據(jù)表明在41?℃-43?℃溫度下腫瘤細(xì)胞能被選擇性地殺滅. 溫?zé)嵝?yīng)不但能干擾DNA修復(fù), 促使蛋白質(zhì)變性, 還能抑制腫瘤細(xì)胞所在微環(huán)境的氧化代謝進(jìn)而造成細(xì)胞的死亡[34]. 但由于高溫下熱休克蛋白的產(chǎn)生, 單純的溫?zé)嵝?yīng)不能完全有效殺滅腫瘤細(xì)胞, 因而溫?zé)嵝?yīng)與化療藥物相結(jié)合的治療方式隨之產(chǎn)生即HIPEC. 化療藥物如絲裂霉素C, 多西他賽及順鉑等在溫?zé)岘h(huán)境下細(xì)胞毒性得到增強(qiáng), 兩者聯(lián)合使得治療效果出現(xiàn)明顯改善. 上海瑞金醫(yī)院朱正綱等[35]曾報(bào)道過一項(xiàng)研究, 納入118例胃癌伴單純腹膜轉(zhuǎn)移的患者, 在接受CRS的54例患者中有10例同時(shí)接受HIPEC(順鉑50 μg/mL+絲裂霉素C 5 μg/mL), 結(jié)果顯示CRS+HIPEC組患者5年生存率明顯高于單純CRS組(P<0.05), 同時(shí)經(jīng)過多因素分析表明HIPEC是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(RR = 2.261, P = 0.012). 雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率CRS+HIPEC組患者較對照組高(20.0% vs 13.2%), 但差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.34). 最終我們得出結(jié)論CRS+HIPEC對于胃癌伴單純腹膜轉(zhuǎn)移患者是一種安全有效的治療方式. Rudloff等[36]報(bào)道了一組胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的前瞻性研究, 一組患者接受CRS+HIPEC(奧沙利鉑460 mg/m2)+全身化療(FOLFOXIRI), 對照組則單純接受全身化療(FOLFOXIRI), 最終兩組MST分別為11.3 mo和4.3 mo, 接受CRS+HIPEC+全身化療的患者生存期得到了明顯延長. 近期的Yang等[37]1篇薈萃分析也認(rèn)為CRS+HIPEC能有效改善胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后. 研究評估了CRS+HIPEC的療效及安全性, 共64例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者被隨機(jī)分為兩組, 對照組(僅接受CRS, 34例)和治療組(接受CRS+HIPEC, 34例). 治療組HIPEC具體方案: 120 mg順鉑和30 mg絲裂霉素C分別溶于6000 mL 43?℃±0.5?℃生理鹽水中, 通過置于道格拉斯窩的引流管腹腔熱化療60-90 min. 結(jié)果顯示治療組MST為11.0 mo(95%CI: 10.0-11.9 mo)而對照組MST僅為6.5 mo(95%CI: 4.8-8.2 mo), 治療組MST明顯延長(P = 0.046), 同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P = 0.839). 故我們認(rèn)為CRS聯(lián)合HIPEC對于治療胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者是安全有效的. Yonemura等[29]曾報(bào)道過一項(xiàng)有關(guān)CRS實(shí)施程度與預(yù)后關(guān)系的研究, 211例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者接受CRS+HIPEC, 結(jié)果顯示, 接受了CC-0級或CC-1級CRS患者的生存期明顯高于接受CC-2級或CC-3級CRS患者(P<0.0001), 說明腫瘤減負(fù)荷程度和患者預(yù)后正相關(guān). 因而在接受HIPEC前, 手術(shù)醫(yī)生應(yīng)盡可能地切除除原發(fā)灶之外的腹膜轉(zhuǎn)移灶. 值得注意的是, 并非所有胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者適合CRS+HIPEC治療, 若患者年齡過大, 一般狀況較差不能耐受手術(shù), 或存在除腹膜轉(zhuǎn)移外的其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如肝、肺等), 則暫不考慮CRS+HIPEC治療[38].
3.3 EPIC 由于術(shù)后早期(一般術(shù)后第1-5天)手術(shù)造成的腹腔內(nèi)黏連尚未形成, 且術(shù)中自腫瘤漿膜面脫離落、隨淋巴管道及血管溢入腹腔的FCC尚未形成種植, 在腫瘤負(fù)荷最小的這一時(shí)期經(jīng)由術(shù)中放置的引流管將化療藥物灌注入腹腔, 利用“血漿-腹膜屏障”原理, 化療藥物能夠以較高藥物濃度較長作用時(shí)間殺滅術(shù)后腹腔殘余癌細(xì)胞及腹膜微小轉(zhuǎn)移灶, 起到降低復(fù)發(fā)率延長生存期的作用[39,40]. 馬國安[41]入組了共256例進(jìn)展期胃癌患者, 分為早期腹腔化療(治療組)和早期靜脈化療(對照組)各128例, 治療組于術(shù)后第3-5天通過術(shù)中留置引流管給予5-Fu 1.0 g+300 mL生理鹽水滴入, 1次/d, 持續(xù)3 d. 對照組于術(shù)后第3-5天予以5-Fu 750 mg+500 mL 5%葡萄糖靜脈滴注, 1次/d, 持續(xù)3 d, 兩組后續(xù)治療方案均相同. 最終術(shù)后1、2、3年生存率治療組明顯高于對照組(88.3% vs 68.8%、72.7% vs 57.0%、51.6% vs 37.5, P<0.01和0.05); 第3年時(shí)復(fù)發(fā)率治療組25.8%(17例)也顯著低于對照組47.9%(23例)(P<0.05). 常見不良作用如骨髓抑制、惡心嘔吐及肝腎功能損害等兩組差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 因此EPIC能安全有效防止進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)同時(shí)延長患者生存時(shí)間. Kwon等[42]報(bào)告一項(xiàng)有關(guān)EPIC的療效結(jié)果, 共納入245例累及漿膜的進(jìn)展期胃癌患者, 分為EPIC組(65例)和對照組(180例), 結(jié)果EPIC組5年生存率顯著高于對照組(47.4% vs 26.7%, P = 0.012),術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率EPIC組為18.5%而對照組為32.4%(P = 0.038); Ⅰ-Ⅳ級不良反應(yīng)兩組間差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.804). EPIC作為進(jìn)展期胃癌的一種輔助治療方式能夠顯著降低腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率增加生存獲益, 同時(shí)不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率, 值得被推廣應(yīng)用.
3.4 EIPL 預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于PFCCs種植之前將其清除, EIPL是一種能夠殺滅PFCCs降低腹膜轉(zhuǎn)移率的有效方法. EIPL的實(shí)施簡便而有效, 通過在術(shù)中往腹腔中注入1 L生理鹽水并且重復(fù)10次, 理論上PFCCs數(shù)量會因此降低至原先的1/1010, 當(dāng)然腹腔并不是一個(gè)單純的容器, 10次的腹腔灌洗并不能完全達(dá)到所預(yù)期的效果, 但即使還殘留極少部分的癌細(xì)胞, 這些游離癌細(xì)胞也很難存活并最終造成腹膜播散[34]. Shimada等[43]納入了663例接受根治手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者中存在PFCCs的22例患者, 將其分為3組(第1組8例: 未接受任何腹腔內(nèi)治療; 第2組7例: 僅接受腹腔內(nèi)化療; 第3組7例: 接受腹腔內(nèi)化療及術(shù)中的EIPL), 最終第1、2、3組的腹膜復(fù)發(fā)率分別為100%、85.7%、42.9%, 2年生存率分別為0%、14.3%、57.1%. 第3組的2年生存率明顯高于第1組(P = 0.017)和第2組(P = 0.025), 接受EIPL的患者生存時(shí)間得到明顯延長. Kuramoto等[44]的一項(xiàng)RCT入組了1522例進(jìn)展期胃癌患者中的88例患者, 入組條件為存在PFCCs但無明顯腹膜轉(zhuǎn)移. 這88例患者同樣被隨機(jī)分為3組(第1組: 僅接受手術(shù); 第2組: 接受手術(shù)+腹腔內(nèi)化療; 第3組: 接受手術(shù)+腹腔內(nèi)化療+EIPL). 結(jié)果顯示第3組5年生存率為43.8%遠(yuǎn)高于第2組4.6%(P<0.0001)和第1組0%(P<0.0001); 同時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率第3組也低于另外兩組(P<0.0001). 通過單因素及多因素分析表明EIPL是影響預(yù)后最為重要的因素. EIPL便于實(shí)施且安全廉價(jià), 其作為一種能夠有效預(yù)防胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的治療方式值得被推廣應(yīng)用.
3.5 聯(lián)合分子靶向藥物 近年來, 隨著胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成的機(jī)制深入到分子生物層面, 運(yùn)用新型分子靶向藥物治療胃癌成為了研究的熱點(diǎn). 曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑及卡培他濱或5-Fu已經(jīng)被認(rèn)為在進(jìn)展期胃癌的治療上是十分有前途的, 其中位總生存期達(dá)到了14 mo(95%CI: 12-16 mo)[11]. Shah等[45]報(bào)道一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中, 給予有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、順鉑及5-Fu方案, 最終的中位總生存時(shí)間達(dá)到了17 mo(95%CI: 12.1-26.1 mo). 另外Heiss等[46]報(bào)道了有關(guān)靶向藥物聯(lián)合腹腔內(nèi)治療的研究, 其研究靶點(diǎn)及靶向藥物為EpCAM和卡妥索單抗. 卡妥索單抗能分別與EpCAM分子、T細(xì)胞(CD3+)及Fcγ受體特異性結(jié)合, 是一種三功能抗體, 其通過刺激免疫細(xì)胞釋放穿孔素、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及吞噬作用殺傷腫瘤細(xì)胞, 導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡. 66例EpCAM(+)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者, 治療組(46例)分別在第1、3、7、10天給予腹腔內(nèi)卡妥索單抗治療+腹腔穿刺引流, 結(jié)果治療組MST明顯長于對照組(71 d vs 44 d, P = 0.0313), 說明卡妥索單抗腹腔內(nèi)注射能有效延長患者生存時(shí)間. 雖然上述研究表明通過靜脈或腹腔給予分子靶向藥物治療進(jìn)展期胃癌能延長患者生存時(shí)間, 但由于缺乏大樣本, 多中心隨機(jī)對照研究, 分子靶向治療需要更多地臨床證據(jù)證明其有效性及安全性[47]. 相信在不久的將來, 分子靶向藥物在胃癌的治療上會起到越來越重要的作用.
3.6 DDS的應(yīng)用 近年新型藥物輸送系統(tǒng)在腫瘤治療中的運(yùn)用成為熱點(diǎn), 其意義在于新型藥物載體能有效增加腫瘤細(xì)胞對藥物敏感性及藥物作用時(shí)間, 從而達(dá)到提高療效的目的[48]. Bae等[49]近期報(bào)道一項(xiàng)有關(guān)新型藥物載體的研究, 他們將一種溫敏水凝膠(主要成分為共軛亞油酸-聚醚F-127, Plu-CLA)作為多西他賽的載體注入動物模型小鼠(已被注射TMK1人胃癌細(xì)胞一周的Balb/c小鼠)腹腔內(nèi), 與單純腹腔內(nèi)注入多西他賽相對照. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)多西他賽與Plu-CLA的聯(lián)合能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的存活, 表現(xiàn)出了出色的抗腫瘤活性, 相比于單純注射多西他賽, 多西他賽-Plu-CLA能更有效地減少動物模型腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目(多西他賽-Plu-CLA組18.6±4.67 vs 多西他賽組26.8±5.99, P<0.05)并延長生存時(shí)間(P<0.05). Wu等[50]運(yùn)用新型納米載體(gelatinases-stimuli nanoparticles, NPs)將5-Fu與5-Aza-dc包裹作用于胃癌腫瘤細(xì)胞, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)納米載體的使用顯著增加了腫瘤細(xì)胞對于5-Fu及5-Aza-dc的敏感性, 抑制腫瘤細(xì)胞增殖最終導(dǎo)致其凋亡. 雖然上述研究提示新型藥物載體的使用能夠有效增加化療藥物療效, 但由于目前研究多局限于細(xì)胞及動物模型層面, 亟待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全及有效性.
4 結(jié)論
胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因, 患者一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后極差, 如何能夠有效預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生以及發(fā)生后如何做到早期診斷并進(jìn)行有效治療, 這些都是臨床亟待解決的難題. 通過生物標(biāo)志物診斷、放射影像學(xué)檢測及腹腔鏡探查等手段已大大提高了腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷率, 目前包括NIPS、CRS+HIPEC、EPIC、EIPL、分子靶向治療及新型藥物輸送系統(tǒng)等在內(nèi)的綜合治療模式也已陸續(xù)開展并取得一定成果, 降低復(fù)發(fā)率的同時(shí)延長了生存時(shí)間使患者從中獲益, 同時(shí)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制基礎(chǔ)研究的發(fā)展也為將來新型治療手段的出現(xiàn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ). 盡管胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷及綜合治療日趨完善, 新的高效的診斷手段及治療方式依舊為人們所期待.
背景資料 胃癌是全球致死率第二高的惡性腫瘤, 而胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是導(dǎo)致死亡的最重要原因之一. 盡管胃癌治療在近30年取得飛速發(fā)展, 而一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移則臨床病理已屬Ⅳ期, 通常中位生存期僅為3-4 mo, 5年生存率仍低于5%. 因此如何早期診斷并做有效治療腹膜轉(zhuǎn)移對胃癌患者預(yù)后的改善有著極重要的臨床價(jià)值.
同行評議者 張小晉, 主任醫(yī)師, 北京積水潭醫(yī)院
研發(fā)前沿 借助各種生物學(xué)標(biāo)志物、放射影像學(xué)及腹腔鏡探查等手段早期發(fā)現(xiàn)并診斷腹膜轉(zhuǎn)移. 利用新輔助腹腔內(nèi)與全身聯(lián)合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)、腫瘤減負(fù)荷手術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)溫?zé)峄?cytoreductive surgery+hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, CRS+HIPEC)、術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、廣泛的術(shù)中腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、聯(lián)合分子靶向治療及新藥物輸送系統(tǒng)等治療方式降低了腹膜復(fù)發(fā)率并延長了患者生存期. 但在保證治療安全性的情況下如何將這些治療手段有效的結(jié)合亟待更多臨床試驗(yàn)提供依據(jù)及指導(dǎo).
相關(guān)報(bào)道 Yonemura對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移建立了最為綜合的治療方案, 聯(lián)合了NIPS, CRS+HIPEC及EPIC, 但其療效及安全性亟待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究評估. Heiss等報(bào)道了腹腔內(nèi)使用靶向藥物治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究, 得出結(jié)論卡妥索單抗腹腔內(nèi)注射能有效延長患者生存時(shí)間. Wong等收集經(jīng)腹腔鏡探查獲得的腹腔沖洗液標(biāo)本, 運(yùn)用巴氏染色和RT-PCR方法檢測, 有效提高腹膜轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性并避免晚期患者接受不必要的剖腹手術(shù).
創(chuàng)新盤點(diǎn) 于分子水平介紹了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成的新進(jìn)展. 較為系統(tǒng)全面地從生物學(xué)標(biāo)志物、放射影像學(xué)檢查及腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔游離癌細(xì)胞檢測3個(gè)方面介紹了腹膜轉(zhuǎn)移的診斷方式. 除了一些目前常見腹腔內(nèi)治療方式本文還介紹了聯(lián)合分子靶向藥物的治療以及新型藥物輸送系統(tǒng)的運(yùn)用這些最新的治療研究進(jìn)展.
應(yīng)用要點(diǎn) 為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷方式的選擇提供了臨床指導(dǎo), 為臨床醫(yī)師對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)防及治療手段的選擇提供了依據(jù)和建議. 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的日益完善為臨床治療的進(jìn)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和后盾, 通過基礎(chǔ)研究搜尋一些腹膜轉(zhuǎn)移靶向治療的靶點(diǎn), 驗(yàn)證并應(yīng)用到臨床研究中, 是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一.
名詞解釋 腹腔游離癌細(xì)胞: 大多來源于原發(fā)灶, 為原發(fā)腫瘤浸潤發(fā)展穿透漿膜層后腫瘤細(xì)胞脫落于腹腔所致, 亦可于術(shù)中經(jīng)淋巴管道及癌周血管溢出至腹腔. 是腹膜轉(zhuǎn)移的早期狀態(tài);
腹腔內(nèi)化療: 將化療藥物注入腹腔以起到治療腫瘤作用, 是一種區(qū)域性化療, 借助血漿-腹膜屏障化療藥物在腹腔內(nèi)得以保持較高濃度并維持較長時(shí)間, 同時(shí)避免化療藥物被吸收入血對骨髓及其他重要臟器造成不良作用.
同行評價(jià) 對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床的進(jìn)展進(jìn)行了較全面的闡述. 腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制, 腹膜轉(zhuǎn)移的診斷, 腹膜轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展及預(yù)后均做了詳細(xì)的介紹. 文章立意好. 內(nèi)容豐富, 表達(dá)清晰, 參考文獻(xiàn)新, 臨床指導(dǎo)性強(qiáng), 有很好的臨床可操作性.
5 參考文獻(xiàn)
1 Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, Freedman ND, Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: 700-713
2 Sachio Fushida KO, Jun Kinoshita. Intraperitoneal chemotherapy as a multimodal treatment for gastric cancer patients with peritoneal metastasis. Journal of Cancer Therapy 2013; 4: 6-15 DOI
3 Yonemura Y, Canbay E, Endou Y, Ishibashi H, Mizumoto A, Miura M, Li Y, Liu Y, Takeshita K, Ichinose M, Takao N, Hirano M, Sako S, Tsukiyama G. Peritoneal cancer treatment. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 623-636
4 Li Z, Zhang G, Li D, Jie Z, Chen H, Xiong J, Liu Y, Cao Y, Jiang M, Le Z, Tan S. Methylation-associated silencing of miR-495 inhibit the migration and invasion of human gastric cancer cells by directly targeting PRL-3. Biochem Biophys Res Commun 2015; 456: 344-350
5 Tang B, Peng ZH, Yu PW, Yu G, Qian F, Zeng DZ, Zhao YL, Shi Y, Hao YX, Luo HX. Aberrant expression of Cx43 is associated with the peritoneal metastasis of gastric cancer and Cx43-mediated gap junction enhances gastric cancer cell diapedesis from peritoneal mesothelium. PLoS One 2013; 8: e74527
6 嚴(yán)超, 朱正綱, 燕敏, 陳軍, 項(xiàng)明, 陳明敏, 劉炳亞, 林言箴. 術(shù)前血清CA125預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的單中心大樣本臨床研究. 外科理論與實(shí)踐 2014; 19: 26-29
7 Emoto S, Ishigami H, Yamashita H, Yamaguchi H, Kaisaki S, Kitayama J. Clinical significance of CA125 and CA72-4 in gastric cancer with peritoneal dissemination. Gastric Cancer 2012; 15: 154-161
8 Liu 1, Liu H, Luo X, Deng J, Pan Y, Liang H. Overexpression of SMYD3 and matrix metalloproteinase-9 are associated with poor prognosis of patients with gastric cancer. Tumour Biol 2015 Jan 28. [Epub ahead of print]
9 Chen SZ, Yao HQ, Zhu SZ, Li QY, Guo GH, Yu J. Expression levels of matrix metalloproteinase-9 in human gastric carcinoma. Oncol Lett 2015; 9: 915-919
10 田永立, 夏寧俊. 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及治療. 國際腫瘤學(xué)雜志 2012; 39: 765-769
11 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687-697
12 Fushida S, Oyama K, Kinoshita J, Yagi Y, Okamoto K, Tajima H, Ninomiya I, Fujimura T, Ohta T. VEGF is a target molecule for peritoneal metastasis and malignant ascites in gastric cancer: prognostic significance of VEGF in ascites and efficacy of anti-VEGF monoclonal antibody. Onco Targets Ther 2013; 6: 1445-1451
13 姜磊. 趨化因子受體CXCR1、CXCR2、CCR7在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及意義. 大連: 大連醫(yī)科大學(xué), 2011
14 Hiraki M, Kitajima Y, Sato S, Nakamura J, Hashiguchi K, Noshiro H, Miyazaki K. Aberrant gene methylation in the peritoneal fluid is a risk factor predicting peritoneal recurrence in gastric cancer. World J Gastroenterol 2010; 16: 330-338
15 Fukuda K, Saikawa Y, Yagi H, Wada N, Takahashi T, Kitagawa Y. Role of integrin α1 subunits in gastric cancer patients with peritoneal dissemination. Mol Med Rep 2012; 5: 336-340
16 Moehler M, Baltin CT, Ebert M, Fischbach W, Gockel I, Grenacher L, H?lscher AH, Lordick F, Malfertheiner P, Messmann H, Meyer HJ, Palmqvist A, R?cken C, Schuhmacher C, Stahl M, Stuschke M, Vieth M, Wittekind C, Wagner D, M?nig SP. International comparison of the German evidence-based S3-guidelines on the diagnosis and multimodal treatment of early and locally advanced gastric cancer, including adenocarcinoma of the lower esophagus. Gastric Cancer 2014 Sep 7. [Epub ahead of print]
17 Kim SJ, Kim HH, Kim YH, Hwang SH, Lee HS, Park do J, Kim SY, Lee KH. Peritoneal metastasis: detection with 16- or 64-detector row CT in patients undergoing surgery for gastric cancer. Radiology 2009; 253: 407-415
18 嚴(yán)超, 朱正綱, 燕敏, 陳克敏, 陳軍, 項(xiàng)明, 陳明敏, 劉炳亞, 尹浩然, 林言箴. 多排CT對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移術(shù)前預(yù)測的單中心大宗病例研究. 中華胃腸外科雜志 2010; 13: 106-110
19 Kim DW, Park SA, Kim CG. Detecting the recurrence of gastric cancer after curative resection: comparison of FDG PET/CT and contrast-enhanced abdominal CT. J Korean Med Sci 2011; 26: 875-880
20 許靜, 裴莉敏, 唐平. 磁共振成像對中晚期胃癌術(shù)前TNM分期的臨床應(yīng)用價(jià)值. 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué) 2013; 17: 1699-1701
21 Zhong L, Li L, Sun JH, Xu JR. Preoperative diagnosis of gastric cancer using 2-D magnetic resonance imaging with 3-D reconstruction techniques. Chin J Dig Dis 2005; 6: 159-164
22 Wang Z, Chen JQ. Imaging in assessing hepatic and peritoneal metastases of gastric cancer: a systematic review. BMC Gastroenterol 2011; 11: 19
23 Nakagawa S, Nashimoto A, Yabusaki H. Role of staging laparoscopy with peritoneal lavage cytology in the treatment of locally advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2007; 10: 29-34
24 Leake PA, Cardoso R, Seevaratnam R, Lourenco L, Helyer L, Mahar A, Law C, Coburn NG. A systematic review of the accuracy and indications for diagnostic laparoscopy prior to curative-intent resection of gastric cancer. Gastric Cancer 2012; 15 Suppl 1: S38-S47
25 Shelat VG, Thong JF, Seah M, Lim KH. Role of staging laparoscopy in gastric malignancies - our institutional experience. World J Gastrointest Surg 2012; 4: 214-219
26 Kishi K, Fujiwara Y, Yano M, Inoue M, Miyashiro I, Motoori M, Shingai T, Gotoh K, Takahashi H, Noura S, Yamada T, Ohue M, Ohigashi H, Ishikawa O. Staging laparoscopy using ALA-mediated photodynamic diagnosis improves the detection of peritoneal metastases in advanced gastric cancer. J Surg Oncol 2012; 106: 294-298
27 Tourani SS, Cabalag C, Link E, Chan ST, Duong CP. Laparoscopy and peritoneal cytology: important prognostic tools to guide treatment selection in gastric adenocarcinoma. ANZ J Surg 2015; 85: 69-73
28 Wong J, Kelly KJ, Mittra A, Gonen M, Allen P, Fong Y, Coit D. Rt-PCR increases detection of submicroscopic peritoneal metastases in gastric cancer and has prognostic significance. J Gastrointest Surg 2012; 16: 889-896; discussion 896
29 Yonemura Y, Elnemr A, Endou Y, Hirano M, Mizumoto A, Takao N, Ichinose M, Miura M, Li Y. Multidisciplinary therapy for treatment of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. World J Gastrointest Oncol 2010; 2: 85-97
30 Kitayama J. Intraperitoneal chemotherapy against peritoneal carcinomatosis: current status and future perspective. Surg Oncol 2014; 23: 99-106
31 Fujiwara Y, Takiguchi S, Nakajima K, Miyata H, Yamasaki M, Kurokawa Y, Okada K, Mori M, Doki Y. Neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy for gastric cancer patients with peritoneal dissemination. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3726-3731
32 Ishigami H, Kitayama J, Kaisaki S, Hidemura A, Kato M, Otani K, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H. Phase II study of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S-1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis. Ann Oncol 2010; 21: 67-70
33 Yonemura Y, Elnemr A, Endou Y, Ishibashi H, Mizumoto A, Miura M, Li Y. Effects of neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy (bidirectional chemotherapy) for the treatment of patients with peritoneal metastasis from gastric cancer. Int J Surg Oncol 2012; 2012: 148420
34 Yonemura Y, Canbay E, Ishibashi H, Fushida S. Multidisciplinary approach for the treatment of gastric cancer. Translational Gastrointestinal Cancer 2012; 1: 178-180
35 朱正綱, 湯睿, 燕敏, 陳軍, 楊秋蒙, 李琛, 姚學(xué)新, 張俊, 尹浩然, 林言箴. 術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峄煂M(jìn)展期胃癌的臨床療效研究. 中華胃腸外科雜志 2006; 9: 26-30
36 Rudloff U, Langan RC, Mullinax JE, Beane JD, Steinberg SM, Beresnev T, Webb CC, Walker M, Toomey MA, Schrump D, Pandalai P, Stojadinovic A, Avital I. Impact of maximal cytoreductive surgery plus regional heated intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) on outcome of patients with peritoneal carcinomatosis of gastric origin: results of the GYMSSA trial. J Surg Oncol 2014; 110: 275-284
37 Yang XJ, Huang CQ, Suo T, Mei LJ, Yang GL, Cheng FL, Zhou YF, Xiong B, Yonemura Y, Li Y. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 2011; 18: 1575-1581
38 Yonemura Y, Bandou E, Sawa T, Yoshimitsu Y, Endou Y, Sasaki T, Sugarbaker PH. Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 661-665
39 Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, Cunliffe WJ, Mullins RE, Hull WE, Oliff L, Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res 1990; 50: 5790-5794 PubMed
40 Jeung HC, Rha SY, Jang WI, Noh SH, Chung HC. Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy, cytoreductive therapy and postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg 2002; 89: 460-466
41 馬國安. 5-氟尿嘧啶腹腔化療在進(jìn)展期胃癌術(shù)后的早期應(yīng)用價(jià)值. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘 2013; 13: 7-8
42 Kwon OK, Chung HY, Yu W. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy for macroscopically serosa-invading gastric cancer patients. Cancer Res Treat 2014; 46: 270-279
43 Shimada S, Tanaka E, Marutsuka T, Honmyo U, Tokunaga H, Yagi Y, Aoki N, Ogawa M. Extensive intraoperative peritoneal lavage and chemotherapy for gastric cancer patients with peritoneal free cancer cells. Gastric Cancer 2002; 5: 168-172
44 Kuramoto M, Shimada S, Ikeshima S, Matsuo A, Yagi Y, Matsuda M, Yonemura Y, Baba H. Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma. Ann Surg 2009; 250: 242-246
45 Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, Lefkowitz RA, Robinson E, Capanu M, Kelsen DP. Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2011; 29: 868-874
46 Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A, Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer 2010; 127: 2209-2221
47 Kagawa S, Shigeyasu K, Ishida M, Watanabe M, Tazawa H, Nagasaka T, Shirakawa Y, Fujiwara T. Molecular diagnosis and therapy for occult peritoneal metastasis in gastric cancer patients. World J Gastroenterol 2014; 20: 17796-17803 PubMed
48 Hallaj-Nezhadi S, Dass CR, Lotfipour F. Intraperitoneal delivery of nanoparticles for cancer gene therapy. Future Oncol 2013; 9: 59-68
49 Bae WK, Park MS, Lee JH, Hwang JE, Shim HJ, Cho SH, Kim DE, Ko HM, Cho CS, Park IK, Chung IJ. Docetaxel-loaded thermoresponsive conjugated linoleic acid-incorporated poloxamer hydrogel for the suppression of peritoneal metastasis of gastric cancer. Biomaterials 2013; 34: 1433-1441
50 Wu FL, Li RT, Yang M, Yue GF, Wang HY, Liu Q, Cui FB, Wu PY, Ding H, Yu LX, Qian XP, Liu BR. Gelatinases-stimuli nanoparticles encapsulating 5-fluorouridine and 5-aza-2'-deoxycytidine enhance the sensitivity of gastric cancer cells to chemical therapeutics. Cancer Lett 2015; 363: 7-16
分享到：
相關(guān)新聞
