- 吸入制劑是復雜制劑中的重要組成部分，該類制劑可以快速吸收，降低了給藥劑量，減少藥物的不良反應，可用于局部和全身給藥，在創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥中均有應用。然而吸入制劑在技術(shù)開發(fā)和審評審批方面也具有特殊性，需要綜合考慮產(chǎn)品的處方工藝、質(zhì)量控制、給藥裝置、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)及臨床應用等多個維度。美迪西熟悉各類吸入制劑開發(fā)過程，尤其是在吸入粉霧劑（DPI）、霧化吸入劑和鼻噴霧劑（Nasal Spray）制劑領(lǐng)域具備非常豐富的研發(fā)經(jīng)驗，在研究過程中也將充分結(jié)合國內(nèi)外法規(guī)和指導原則要求開展研究工作。
能力和優(yōu)勢- 美迪西配備小動物和大動物氣溶膠吸入給藥儀器裝置，包括潔凈空氣發(fā)生系統(tǒng)、氣溶膠發(fā)生系統(tǒng)、溫濕度、氧氣、二氧化碳等常規(guī)氣體實時監(jiān)測與控制系統(tǒng)、實時采樣系統(tǒng)、受試品濃度實時調(diào)節(jié)系統(tǒng)等。可同時進行30余只小動物的吸入給藥操作以及10只大動物的吸入給藥操作。充分結(jié)合中國和國際法規(guī)要求開展研究工作。
經(jīng)驗- 美迪西項目經(jīng)驗：結(jié)合處方工藝、處方穩(wěn)定性、特殊給藥途徑等情況，已累計多種劑型的研究工作經(jīng)驗，包含霧化溶液劑、粉霧劑（膠囊型和囊泡型）及氣霧劑等，涵蓋小分子、多肽、抗體及siRNA等70多個項目經(jīng)驗，獲批生產(chǎn)及臨床批件10余件。制劑方面：服務經(jīng)驗：鼻噴霧劑開發(fā) 霧化器開發(fā)吸入制劑質(zhì)量研究吸入制劑處方優(yōu)化非臨床方面:服務經(jīng)驗： 藥代動力學試驗 毒理預試驗安全性評價研究重復劑量吸入給藥動物種屬:小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴子
吸入制劑類型- 吸入制劑具體包括以下類型：吸入粉霧劑（Dry Powder Inhaler，DPI）
指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合后，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸人霧化藥物至肺部的制劑，分為膠囊型、泡囊型或貯庫型。霧化吸入劑（吸入液體制劑，Nebulizer）
指通過連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸人用氣溶膠的溶液、混懸液或乳液的制劑，可細分為霧化吸入溶液、霧化吸入混懸液、霧化吸入濃溶液（用前稀釋）及霧化吸入用干粉（用前復溶），該類產(chǎn)品需要通過霧化裝置才能完成給藥，也是目前吸入制劑市場占有率最高的劑型。吸入氣霧劑（Meter Dose Inhaler，MDI）
指藥物與合適拋射劑共同裝封于具有定量閥門系統(tǒng)和一定壓力的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑。
吸入制劑質(zhì)量研究- 吸入制劑在質(zhì)量研究時除了常規(guī)的理化指標外，還包括一些特殊的檢測項目，如：空氣動力學粒徑分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）；微細粒子劑量（Microparticle Dose）；遞送劑置均一性（Delivered-Dose Uniformity, DDU）；遞送速率和遞送總量（Delivery Rate and Total Delivered）等。
- 微細粒子劑量(吸入溶液)
研究表明不同原理、不同型號的霧化器之間，空氣動力學粒徑分布有較大差異。
采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑分布基本一致。 - 這些研究需要采用專有的分析設備，美迪西配有相關(guān)儀器設備，可滿足各類吸入制劑的質(zhì)量研究和體外評估:COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）；COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器；德國新帕泰克激光粒度儀等設備。推薦閱讀：吸入制劑應該如何選擇霧化器?
美迪西吸入制劑質(zhì)量研究平臺吸入藥物非臨床研究- 吸入藥物非臨床研究是在進行臨床試驗之前對吸入制劑進行全面評估和驗證的階段。可進行包括藥物特性評估、霧化性能評估、動物藥代動力學及毒性研究、氣溶膠穩(wěn)定性研究、毒理學評估等方面的要點研究。吸入制劑臨床前研究的目標是充分了解吸入制劑的性能、安全性和有效性，為后續(xù)的臨床試驗提供科學依據(jù)，并確保吸入制劑在臨床應用中的質(zhì)量和療效。由于吸入藥物的特殊性，其給藥過程與口服和靜脈給藥存在顯著差異。對于口服和靜脈藥物等可提前配制制劑進行給藥，給藥劑量相對穩(wěn)定易于控制。吸入藥物在氣溶膠發(fā)生過程中，氣溶膠濃度、粒徑和粒徑分布會有所波動，所以需要對劑量和粒徑進行充分的測定，在動物的給藥過程中定期檢測氣溶膠濃度從而獲得給藥劑量。在一個給藥周期中，定期檢測氣溶膠濃度有助于實時監(jiān)測氣溶膠濃度的穩(wěn)定性，確保給藥劑量的準確性和實驗結(jié)果的可靠性。同時粒徑和粒徑分布的檢測在吸入給藥毒性試驗中非常重要，吸入給藥對產(chǎn)生氣溶膠的粒徑要求非常嚴格，過大或者過小的粒徑都不滿足要求，通常需要將粒徑大小控制在1到4微米之間，保證藥物抵達相關(guān)的肺部沉積部位。美迪西可提供完整的吸入藥物臨床前研究（藥效、藥代、安全性評價等），并在多年研發(fā)吸入制劑中已經(jīng)積累了很多的經(jīng)驗。在試驗前會對粒徑大小、氣溶膠濃度、氣溶膠的產(chǎn)生條件進行初步摸索。實驗過程中定期進行氣溶膠濃度和粒徑檢測，對溫濕度和氧氣/二氧化碳進行持續(xù)監(jiān)測。吸入給藥過程中實時監(jiān)測動物的狀態(tài)，給藥后會對動物進行詳細的臨床觀察，給藥結(jié)束后進行大體解剖、可對呼吸系統(tǒng)各個組織進行組織病理評價等。
- 美迪西吸入給藥技術(shù)美迪西已建立吸入給藥的整套技術(shù)，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內(nèi)滴注給藥、氣管內(nèi)干粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5個種屬給藥；遵從歐盟OECD指導原則，滿足急性吸入毒理試驗、28天吸入毒理試驗、90天吸入毒理試驗，最長給藥時間達到4小時，在試驗期間采集氣溶膠濃度和粒徑；并且在粉末制劑和液體制劑口鼻暴露系統(tǒng)有豐富的試驗經(jīng)驗。
- 美迪西吸入制劑安全性評價美迪西可提供整套吸入制劑安全性評價，包括：藥代試驗組織分布試驗急性毒性試驗28天重復給藥毒性試驗90天重復給藥毒性試驗；刺激性試驗；過敏性等試驗。
吸入藥物裝置的選擇- 吸入制劑需藥品和吸入裝置聯(lián)合使用，臨床上常用的吸入給藥裝置有4種：壓力定量氣霧劑、干粉吸入器、軟霧吸入裝置和霧化器。在臨床前研究中使用的吸入裝置主要有4種：氣溶膠霧化暴露箱、鼻腔給藥裝置、肺部給藥霧化器、口鼻吸入暴露塔。
給藥裝置 給藥特點 化合物量 給藥制劑形式 適用動物 鼻腔給藥 近似實際臨床給藥;
操作方便,可精確定量;
直接給藥,可鎮(zhèn)靜麻醉狀態(tài)下給藥;
藥物易入腦。少 溶液
干粉大鼠
小鼠
犬氣管給藥 與實際臨床給藥有差異；
直接給藥；
可精確定量，避免口咽或鼻咽沉積
給藥快速,損耗量少;
動物需輕度鎮(zhèn)靜或麻醉,適合單次或間隔時間長的給藥，多次給藥可引起呼吸道局部刺激。少 溶液
干粉大鼠
小鼠口鼻吸入給藥
（暴露塔）與實際臨床給藥相近；
動物無需鎮(zhèn)靜麻醉，可多次重復給藥，一次可進行多只動物給藥
藥物肺部沉積與動物呼吸頻率、藥物顆粒粒徑和氣道解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)多 溶液
干粉大鼠
小鼠
犬
猴 - 美迪西已成功建立吸入給藥平臺，包括大小動物口鼻吸入暴露系統(tǒng)、動物鼻噴、氣管給藥等。在口鼻暴露給藥中通常小動物會選擇大小鼠或豚鼠。針對大動物，會有比格犬、食蟹猴或恒河猴進行相應的實驗。對于生物藥或化藥的研究，需要進行前期的種屬篩選，以確定具體使用哪種動物。美迪西也可以做相關(guān)動物篩選的前期實驗，來幫助確認試驗會選擇哪個種屬的動物模型。已助力客戶完成多個大小動物口鼻吸入暴露系統(tǒng)的IND藥代申報研究。為了確保實驗的可靠性和有效性，公司研究團隊遵循國際標準和倫理要求，嚴格控制實驗條件和變量，確保實驗結(jié)果的準確性和可重復性。美迪西小動物口鼻吸入暴露系統(tǒng)：
美迪西犬/猴口鼻吸入暴露系統(tǒng)：
美迪西其它吸入給藥方式（氣管滴注、壓縮式霧化吸入、微型氣管霧化）：
吸入藥物藥代動力學研究案例- 藥代動力學研究案例：大鼠氣管內(nèi)霧化
藥代動力學研究案例：大鼠口鼻暴露，給藥48min氣管中平均血藥時間曲線圖
與口服給藥相比，吸入給藥氣管和肺組織中的平均血漿濃度更高。PK案例:猴子霧化吸入，單克隆抗體
美迪西有能力在大型動物上進行多次吸入劑量的PK研究，數(shù)據(jù)結(jié)果清晰。
吸入藥物毒理案例- 給藥時長大鼠：每天連續(xù)給藥最長240min，連續(xù)28天犬：每天連續(xù)給藥最長240min，連續(xù)28天特別要考慮的觀察指標給藥后觀察：動物是否呼吸正常，是否有哮喘、咳嗽、窒息、過敏等癥狀發(fā)生，口鼻是否有分泌物… 解剖與病理：肉眼觀察動物舌、上顎、頰粘膜、鼻、咽、喉、氣管、左右支氣管、左右肺葉的刺激反應，觀察有無充血、紅腫、壞死等刺激反應；對上述臟器組織取材進行病理組織學檢查GLP TOX 研究案例：大鼠及犬口鼻暴露
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