2型糖尿?。═2DM）是一種進(jìn)行性疾病，隨時間推移，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，且產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致常規(guī)藥物治療難以長期良好控制血糖。為了更好地控制血糖，各種降糖藥物一直不斷研發(fā)中。降糖策略也從以“控制血糖”為中心轉(zhuǎn)向以“改 善心血管功能”為中心的兼顧控制血糖模式。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑兼具降糖、降血壓、減輕體重及血管保護(hù)等多重生理作用，因此靶向GLP-1R開發(fā)降糖藥的熱潮不斷，是近年來糖尿病藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點。美迪西在GLP-1藥物的一站式研發(fā)服務(wù)方案制定中與客戶深入交流，將每一個案例的特點與多年實戰(zhàn)經(jīng)驗和技術(shù)積累相結(jié)合，謹(jǐn)慎地將優(yōu)質(zhì)實驗方案與結(jié)果交到客戶手上。美迪西可以為客戶提供GLP-1藥物發(fā)現(xiàn)、GLP-1藥學(xué)研究（原料藥 工藝開發(fā)+制劑）、GLP-1藥效學(xué)研究、GLP-1藥代動力學(xué)評價和GLP-1安全性評價等服務(wù)。截至2023年12月底，美迪西已成功助力8個GLP-1藥物獲批臨床，其中3個GLP-1藥物NMPA/FDA同時獲批，1個GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準(zhǔn)，另外有7個GLP-1項目在研。
GLP-1藥物
- 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體（GLP-1R）激動劑兼具降糖、降血壓、減輕體重及血管保護(hù)等多重生理作用，因此靶向GLP-1R開發(fā)降糖藥的熱潮不斷，是近年來糖尿病藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點。GLP-1是1983 年發(fā)現(xiàn)的第二種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因編碼合成, 主要由腸道 L 細(xì)胞產(chǎn)生。GLP-1在人體內(nèi)以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）兩種活性形式存在, 人體內(nèi)主要以含30個氨基酸的GLP-1（7-36）為主，其次為GLP-1（7-37）。GLP-1通過與GLP-1R特異性結(jié)合，靶向胰島細(xì)胞，刺激胰島素分泌，且抑制胰高血糖素分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的新陳代謝。同時GLP-1還能夠能延緩胃排空和抑制食欲。GLP-1 在不同組織中表現(xiàn)出多種作用，具有廣泛的治療潛力。因此，GLP-1在糖尿病的治療和發(fā)病機(jī)制研究中起著非常積極的作用。
GLP-1的多重生理功能[1] - 目前基于GLP-1的糖尿病藥物主要集中在二肽基肽酶4（dipeptidyl dipeptidase-4，DPP-4）抑制劑、GLP-1R激動劑、GLP-1類似物三個方面。DPP-4使 GLP-1 失活?？诜行У腄PP-4抑制劑，有西格列汀、維格 列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，這類藥物也稱為格列汀類藥物，可與二甲雙胍、辛伐他汀相結(jié)合聯(lián)合使用。
根據(jù)作用時間長短，GLP-1類藥物分為：
? 長效制劑：每周注射一次
如緩釋艾塞那肽、阿必魯肽、度拉魯肽、他司魯肽
? 短效制劑：每天注射一次或兩次
如艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽
盡管都以GLP-1為靶點，GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑存在多種差異。GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑有多種區(qū)別：
? 給藥方式：前者皮下注射、后者口服攝入
? 療效：GLP-1激動劑效果更好
? 對體重的影響：GLP-1R激動劑降低體重、DPP-4抑制劑對體重基本無影響
? 耐受性：使用GLP-1R激動劑會出現(xiàn)惡心和食欲下降、DPP-4抑制劑基本無影響
? ……
GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑對心血管系統(tǒng)都具有保護(hù)作用。在二甲雙胍單藥治療失敗后，格列汀類藥物可作為磺脲類或格列酮類藥物的有潛力的替代品，而在雙重口服藥治療失敗后，GLP-1R激動劑可作為胰島素的良好替代品，尤其針對肥胖患者。GLP-1 靜脈給藥后的半衰期一般約為 1-2 分鐘，隨后被DPP-4迅速降解，而失去活性。
GLP-1R激動劑和DPP-4抑制劑的區(qū)別[1]GLP-1R是2型糖尿病的關(guān)鍵治療靶點。眾多靶向GLP-1R的藥物已進(jìn)入臨床治療階段。GLP-1R與其他四種胰高血糖素受體（GCGR、GLP-2R、GIPR 和 GHRHR）屬于B1類GPCR（分泌素家族），其內(nèi)源性配體是肽類激素。GLP-1R是一種多效性偶聯(lián)受體，主要通過與多種G蛋白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶聯(lián)來調(diào)控細(xì)胞通路。當(dāng)與GLP-1結(jié)合后，GLP-1R在胰島β細(xì)胞中偶聯(lián)Gαs蛋白，激活腺苷環(huán)化酶(AC)，促使cAMP在細(xì)胞內(nèi)含量升高，cAMP可激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP調(diào)節(jié)的鳥嘌呤核苷酸交換因子2（Epac2），激活后的 PKA 可以關(guān)閉 ATP 依賴的 K+通道，使細(xì)胞膜去極化。激活后的PKA還可以激活電壓依賴的Ca2+通道(VDCC)，使 Ca2+內(nèi)流并產(chǎn)生動作電位。而激活后Epac2可以激活Ras蛋白1（Rap1）和磷脂酶C（PLC），從而激活I(lǐng)P3和二酰甘油（DAG）途徑，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，這些途徑最終都會刺激血糖依賴性胰島素的分泌。
GLP-1R在胰腺β細(xì)胞中的信號通路[2]
服務(wù)內(nèi)容
GLP-1 藥學(xué)研究
目前大約80%的蛋白多肽藥通過注射途徑給藥。為改善多肽類藥物穩(wěn)定性，延長多肽藥物的體內(nèi)半衰期，使其長效化，除了對多肽進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的改造，如采用氨基酸替代或環(huán)化、PEG修飾、融合長效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融 合）、綴合脂肪酸鏈等策略。還可通過制劑學(xué)手段改善多肽類藥物的吸收并使其長效化，能夠有效縮短藥品研發(fā)周期、降低藥品研發(fā)成本，也可能為藥物使用開發(fā)新的適應(yīng)證。注射型多肽藥物主要制劑類型為凍干粉。近年來，隨著各種遞藥系統(tǒng)的發(fā)展，研究人員開發(fā)了多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現(xiàn)出多種給藥途徑。目前多肽藥物制劑有注射用微球、植入劑、緩釋脂質(zhì)體、微乳、納米粒、口服長效片劑/膠囊 劑 、口服微粒、 微針貼劑 、經(jīng)皮微粒給藥系統(tǒng)等。如：艾塞那肽 (Exenatide) 是由美國FDA批準(zhǔn)的第1個GLP-1R激動劑類多肽藥物，其由39個氨基酸組成。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通劑型需每天兩次進(jìn)行皮下注射；隨后，Amylin制藥公司以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體，成功開發(fā)了每周僅需注射1次的艾塞那肽緩釋微球 (Bydureon)，并于2011年和2012年先后獲得歐盟和美國FDA批準(zhǔn)。美迪西可提供GLP-1藥物的原料藥工藝開發(fā)和制劑研發(fā)服務(wù)。在確保研發(fā)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，美迪西團(tuán)隊通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧桨冈O(shè)計（DOE）、專業(yè)化的研發(fā)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的項目管理、規(guī)范化的試驗操作、高效的多方溝通，持續(xù)助力客戶的GLP-1藥物研發(fā)。GLP-1 藥效學(xué)評價
美迪西多年來深耕動物領(lǐng)域，為藥物研發(fā)提供合適的動物模型， 可提供多種用于評估GLP-1藥物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC認(rèn)證的環(huán)境下完成模型動物的建模和飼養(yǎng)，并以GLP-like的高標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)藥效學(xué)評價試驗。多種實驗動物嚙齒類：小鼠/大鼠、兔子非嚙齒類：比格犬、小型豬、非人靈長類動物美迪西案例:活性GLP-1檢測
這項研究是在一小部分選定的血糖正常健康受試者中進(jìn)行的。本次研究由中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司、北京諾和德美醫(yī)藥技術(shù)有限公司聯(lián)合進(jìn)行，其中活性GLP-1檢測通過美迪西進(jìn)行。
實驗結(jié)果表明，盛格列?。–etagliptin）在劑量≥50mg時每天給藥一次表現(xiàn)出最小的積累，在24小時給藥間隔內(nèi)抑制血漿DPP-4活性達(dá)到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不產(chǎn)生低血糖。且盛格列?。–etagliptin）具有良好的臨床耐受性和安全性。
活性D-GLP-1檢測GLP-1 藥代動力學(xué)評價
美迪西在GLP-1相關(guān)藥物的體內(nèi)分析中提供了多種高質(zhì)量的測試方法，通過分析動物體內(nèi)采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠優(yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。美迪西案例：PK研究
Cpd. Does (mg/kg) t1/2 (h) Cmax (ng/mL) AUC(0-t) (h*μg/mL) Reference Compound 0.04 55.13 503.97 39.68 Compound A 0.04 53.15 376.79 33.28 Compound A 0.1 48.79 1045.08 91.38 Compound A 0.2 58.34 2426.39 186.78 Compound A 的藥代動力學(xué)參數(shù)實驗結(jié)果顯示，血漿藥物暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加與給藥劑量的增加比例基本一致。單次皮下給予0.04mg/kg 的對照品注射液和0.04 mg/kg 的Compound A注射液后，相對生物利用度為83.17%。
美迪西部分助力GLP-1項目案例
美格魯肽注射液（生物類似藥）
2022年9月30日，質(zhì)肽生物研發(fā)的司美格魯肽注射液獲得CDE正式受理。質(zhì)肽生物司美格魯肽注射液，是一款完全對標(biāo)Ozempic的新型長效胰高糖素樣肽-1（GLP-1）生物類似物，用于在飲食控制和運(yùn)動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖不達(dá)標(biāo)的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險。每周注射1次，它能高效降糖、減重，并降低心腦血管發(fā)病率，是行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的最優(yōu)GLP-1品種。作為質(zhì)肽生物的合作伙伴，美迪西為質(zhì)肽生物司美格魯肽注射液提供了（包括藥效、藥代、安評在內(nèi)的）等全套臨床前研究服務(wù)。根據(jù)質(zhì)肽生物的需求，美迪西憑借在代謝性疾病領(lǐng)域積累的豐富經(jīng)驗和有效的動物模型，為其制訂了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧桨?，證實了其藥效強(qiáng)度和持續(xù)作用與Ozempic完全吻合，并協(xié)調(diào)排期無縫對接一站式研發(fā)服務(wù)，全力確保了該項目高質(zhì)高效的完成。GLP-1超長效制劑
2022年8月29日，質(zhì)肽生物的GLP-1超長效制劑注射液獲得澳洲人類研究倫理委員會簽發(fā)的Ⅰ期臨床試驗的許可。10月5日，質(zhì)肽生物的該新藥在澳洲完成 I 期臨床首例受試者給藥，該產(chǎn)品具有自主知識產(chǎn)權(quán)，主要治療糖尿病和肥胖癥等相關(guān)代謝性疾病。嚴(yán)格、系統(tǒng)的臨床前研究證實了此超長效制劑與目前臨床治療應(yīng)用長效GLP-1有相同療效，但其更長的半衰期，有希望成為全球第一個每月僅給藥一次的GLP-1R激動劑，這對糖尿病等慢性病患者具有里程碑意義，它將極大地改善病人治療負(fù)擔(dān)，顯著提高患者的依從性，從而達(dá)到更好的治療效果。目前，此超長效制劑也已獲CDE批準(zhǔn)，開展糖尿病和減重治療兩項臨床，阿爾茲海默癥等適應(yīng)癥也在申報中，“預(yù)計會在2023年底完成Ⅰ期臨床，2024年底完成Ⅱ期臨床，有望在未來4-5年內(nèi)獲批上市”。此超長效制劑市場前景可觀、潛力巨大，不僅證實了質(zhì)肽生物作為“國家高新技術(shù)企業(yè)”硬核的創(chuàng)新能力、領(lǐng)先的研發(fā)水平，也充分彰顯了質(zhì)肽生物在代謝疾病領(lǐng)域蛋白類創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位！作為質(zhì)肽生物的合作伙伴，美迪西憑借新藥臨床前研究多年豐富的經(jīng)驗，與質(zhì)肽生物保持緊密合作，以專業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度，對此超長效制劑項目進(jìn)行詳細(xì)分析，為其制定了科學(xué)合理的藥效實驗方案，從而獲得了該產(chǎn)品應(yīng)有的動物實驗數(shù)據(jù)，為該產(chǎn)品提供了符合中、美、澳三國申報的藥效服務(wù)，加速了海外臨床申報進(jìn)程。MDR-001
2023年4月20日，據(jù)CDE官網(wǎng)，德睿智藥科技MDR-001片獲批臨床，擬開展治療2型糖尿病和肥胖或超重患者的體重管理的研究。MDR-001是德睿智藥通過其AI驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)平臺Molecule Pro開發(fā)的一款非競爭性口服GLP-1R小分子激動劑，已于2022年12月獲FDA批準(zhǔn)開展臨床。臨床前研究顯示，MDR-001具有優(yōu)異的藥效和選擇性，良好的ADME和口服生物利用度以及更優(yōu)的藥代動力學(xué)特征，具備best-in-class潛力。MDR-001在臨床前研究中表現(xiàn)出較為較好的藥效和選擇性，同時表現(xiàn)出良好的ADME（吸收、分布、代謝和排泄）、口服生物利用度及藥代動力學(xué)特征。此外，臨床前研究顯示該藥與多肽有近似的藥效及更高的安全窗，同時無免疫原性、口服便利，有望給糖尿病和肥胖癥患者帶來更優(yōu)的治療選擇。在早期的糖尿病合并肥胖猴的藥效模型中，長期給藥結(jié)果顯示，MDR-001除了能有效降糖和降體重，還能使糖化血紅蛋白（HbA1C）恢復(fù)到健康猴水平，而且停藥后恢復(fù)期沒有出現(xiàn)反彈，提示該藥有助于修復(fù)受損胰島細(xì)胞、恢復(fù)胰島功能，顯示出可以治愈早期糖尿病的潛力。作為德睿智藥的合作伙伴，美迪西為MDR-001提供了原料藥工藝開發(fā)和制劑研發(fā)服務(wù)。在確保研發(fā)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，美迪西通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧桨冈O(shè)計、專業(yè)化的研發(fā)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的項目管理、規(guī)范化的試驗操作、高效的多方溝通，加速了研發(fā)進(jìn)程，對這一重量級GLP-1R激動劑獲批臨床做出了自己的貢獻(xiàn)。
- GLP-1R激動劑作為新型降糖藥物，不僅在降糖方面效果較好，同時還具有減輕體重、降壓、降脂、心血管保護(hù)、腎臟保護(hù)、改善糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)后等臨床作用。期待未來有更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗去發(fā)現(xiàn)GLP-1R激動劑更多的作 用，為臨床應(yīng)用提供更為有效的證據(jù)。作為國內(nèi)CRO行業(yè)中少數(shù)具有綜合服務(wù)能力的生物醫(yī)藥臨床前研究企業(yè)，美迪西近20年來一直在追趕創(chuàng)新，洞察和最新技術(shù)發(fā)展，搭建全球創(chuàng)新藥發(fā)展方向的技術(shù)服務(wù)平臺，也助力新藥加速注冊申報。美迪西臨床注冊事務(wù)服務(wù)平臺擁有 專業(yè)的IND、ANDA研究團(tuán)隊，深入了解中國、美國、澳洲和歐盟等國家和地區(qū)的注冊法規(guī)政策以及其對 化學(xué)藥物的技術(shù)要求， 能為國內(nèi)客戶提供NMPA的IND申報、 US FDA的IND/ANDA申報服務(wù)， 能為國外客戶提供NMPA的IND/ANDA申報服務(wù)，定制切實可行的注冊策略，規(guī)避潛在的注冊風(fēng)險，確保及時準(zhǔn)確的遞交申報資料，還會跟蹤審評進(jìn)度，以便助力客戶快速地完成注冊審評流程。
參考文獻(xiàn)
[1] Baptist Gallwitz. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol. 2010 Jul;25(7):1207-17. doi: 10.1007/s00467-009-1435-z.
[2] Wenwei Wan, et al. GLP-1R Signaling and Functional Molecules in Incretin Therapy. Molecules. 2023 Jan 11;28(2):751. doi: 10.3390/molecules28020751
[3] Jinmiao Lu, et al. A double-blind, randomized, placebo and positive-controlled study in healthy volunteers to evaluate pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of Cetagliptin. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2946-2958. doi: 10.1111/bcp.15209
[4] André J Scheen. GLP-1 receptor agonists or DPP-4 inhibitors: how to guide the clinician? Ann Endocrinol (Paris).2013 Dec;74(5-6):515-22. doi: 10.1016/j.ando.2012.06.002.
[5] Xin Zhao, et al. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 23;12:721135. doi: 10.3389/fendo.2021.721135.
[6] Serap Koral Ta???, et al. GLP-1 Localisation and Proglucagon Gene Expression in Healthy and Diabetic Mouse Ileum.J Vet Res. 2018 Oct 24;62(2):237-242. doi: 10.2478/jvetres-2018-0033.
