?干燥

?化學成分

?分子的構(gòu)象、構(gòu)型

?研磨

?分子內(nèi)和分子間的作用力

?溫度

?降溫速度

?結(jié)晶溶劑(最重要的影響因素)

?攪拌

?壓力(析晶、壓片時的壓力)

?蒸發(fā)結(jié)晶

      蒸發(fā)除去溶劑,使溶液由不飽和變?yōu)轱柡?繼續(xù)蒸發(fā),過飽和的溶質(zhì)就會呈晶體析出

?冷卻結(jié)晶

      使溶液冷卻降溫,成為過飽和溶液

      適用于溶解度隨溫度的降低而顯著下降的物系結(jié)晶方式

?重結(jié)晶

      將晶體溶于溶劑或熔融以后,又重新從溶液或熔體中結(jié)晶的過程

      純化 API

?沉淀結(jié)晶

      快速結(jié)晶,是反應結(jié)晶、鹽析結(jié)晶(包含溶析結(jié)晶)等過程的統(tǒng)稱

      通過液流混合產(chǎn)生過飽和度,如加入第三組分包括沉淀劑、稀釋劑、反應劑等

多晶型現(xiàn)象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構(gòu)象而形成不同晶型的現(xiàn)象。

原料藥的不同晶型可能具有不同的物理和化學性質(zhì)，可能對原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

所以研究原料藥的多晶型現(xiàn)象以及晶型可能對藥物全生命周期各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關鍵環(huán)節(jié)，對化學仿制藥的研發(fā)具有重大意義。

?監(jiān)管機構(gòu)要求對藥物的多態(tài)性進行徹底的篩選,要求藥企對其中一種形式或規(guī)定的混合形式做出經(jīng)證實的選擇。美國藥監(jiān)局(FDA)和中國藥監(jiān)局在藥物申報中對此提出了明確規(guī)定,要求對藥物多晶型現(xiàn)象進行研究并提供相應數(shù)據(jù)。

?對于新藥的研發(fā)，需要進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選,找到盡可能多的晶型,然后使用各種固態(tài)方法對這些晶型進行深入的研究和評估,從而找到最適合開發(fā)的晶型。

?選定最佳晶型后,下一步就是開發(fā)能始終如一生產(chǎn)該晶型的化學工藝;最后一步是根據(jù)制劑對原料藥固態(tài)性質(zhì)的要求,對結(jié)晶工藝進行優(yōu)化和控制,確定生產(chǎn)具有這些固態(tài)性質(zhì)的最佳工藝參數(shù),從而保證生產(chǎn)得到的晶型具有理想的物理性質(zhì),比如晶體表象,粒徑分布,比表面積等。這種通過實驗設計來保證質(zhì)量的方法必須對藥物晶型具有非常全面深刻的理解才能實現(xiàn)。

2007年7月美國FDA發(fā)布的仿制藥晶型研究的技術指導原則指出多晶型包括晶體或者無定型,也包括溶劑化物和水合物,具體描述如下:

?晶體狀態(tài)時,由于分子在晶格中具有不同的排列或構(gòu)象;

?無定形狀態(tài),分子的排列沒有規(guī)則,不具有可識別的晶格;

?溶劑化物是指晶格中含有當量或非當量的溶劑。如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。

雜質(zhì)可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩(wěn)定性。因此,用早期批次的仍含有許多雜質(zhì)的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結(jié)果。在特別不幸的情況下,在初步篩選中可能沒有發(fā)現(xiàn)重要的形式。因此,建議用最終GMP程序生產(chǎn)的一批具有待上市產(chǎn)品的雜質(zhì)特征原料藥,至少重復有限的多晶型篩選。