- 依托生物技術(shù)和AI工具，肽類藥物研發(fā)日新月異。美迪西提供一站式多肽藥物研發(fā)服務(wù)平臺，從高多樣性化合物庫構(gòu)建到先導(dǎo)化合物優(yōu)化和功能驗證，助力加速藥物研發(fā)進程。
選擇美迪西的理由
? ?75+ 肽類藥物專家
精通合成、篩選和分析
mRNA展示技術(shù)
覆蓋DNA到候選化合物的完整研發(fā)流程
? ?經(jīng)驗豐富
大環(huán)肽、偶聯(lián)物、放射性配體
? ?創(chuàng)新環(huán)化技術(shù)
S-S橋、硫醚、Click反應(yīng)、DBX等
? ?AI肽類藥物設(shè)計 + 篩選
賦能卓越研發(fā)我們的優(yōu)勢
? mRNA展示高多樣性文庫構(gòu)建
? 固相肽合成與先進環(huán)化化學(xué)
? 基于AI的肽建模和結(jié)構(gòu)虛擬篩選依托美迪西，加速您的肽發(fā)現(xiàn)，實現(xiàn)更智能、高效的研發(fā)流程。
核心服務(wù)
mRNA展示技術(shù)
mRNA展示技術(shù)又稱mRNA-蛋白質(zhì)融合體展示技術(shù)，是將基因型(mRNA)與表型(多肽/蛋白)融合的體外多肽/蛋白篩選技術(shù)，將肽與其編碼mRNA進行共價連接，使用嘌呤霉素作為連接物。可用于生物分子配體的發(fā)現(xiàn)和相互作用分析。美迪西應(yīng)用此技術(shù)構(gòu)建規(guī)模超過1013的mRNA展示庫，期間可以通過無細胞PURE體外翻譯系統(tǒng)將非天然氨基酸整合到多肽中，經(jīng)過靶標蛋白的親和力篩選和洗脫，對與多肽連接的cDNA進行測序，可精準篩選到與靶標蛋白相互作用的多肽。
? DNA庫制備：使用分子生物學(xué)技術(shù)制備DNA庫(通常為編碼約4~14個氨基酸的環(huán)肽)；
? DNA庫的體外轉(zhuǎn)錄：通過RNA聚合酶的作用，DNA庫被轉(zhuǎn)錄成mRNA；
? 嘌呤霉素連接：嘌呤霉素分子通過DNA連接子序列連接到每個mRNA上，嘌呤霉素是一種抗生素，作為氨基酰化的tRNA類似物(tRNA在翻譯過程中向核糖體傳遞氨基酸)，并作為mRNA和肽之間的連接子；
? mRNA庫的體外翻譯：mRNA-嘌呤霉素偶聯(lián)物進行體外翻譯，由核糖體翻譯生成相應(yīng)的肽；
? 線性肽的環(huán)化修飾：通過化學(xué)合成技術(shù)進行環(huán)化修飾；
? 逆轉(zhuǎn)錄：mRNA逆轉(zhuǎn)錄形成mRNA-cDNA雙鏈，產(chǎn)生mRNA/cDNA-嘌呤霉素-肽偶聯(lián)物庫；
? 孵育與洗滌：將mRNA-cDNA-肽融合庫與固定在固體載體上的靶蛋白一起孵育，然后進行洗滌以去除未結(jié)合的肽；
? 擴增、富集與測序：結(jié)合肽的cDNA通過PCR擴增，然后用作DNA庫模板，在進一步的重復(fù)幾輪mRNA展示庫篩選中，富集與靶蛋白高親和力的結(jié)合肽，最后通過cDNA的測序來確定多肽的結(jié)構(gòu)。整個過程均在體外進行，無需依靠細胞。mRNA展示技術(shù)的優(yōu)勢
mRNA展示技術(shù)屬于體外展示技術(shù)，與包括噬菌體展示技術(shù)在內(nèi)的體內(nèi)展示技術(shù)相比，具有多種優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在更大的化合物庫容量、化合物多樣性、篩選過程和實驗周期等。
? ?更大的化合物庫容量：與噬菌體展示技術(shù)相比，mRNA展示技術(shù)使用體外轉(zhuǎn)錄和翻譯(IVTT)，避免了對大腸桿菌轉(zhuǎn)染的需要(而這限制了噬菌體展示庫的大小在~108個序列)，mRNA展示技術(shù)可以制備更大的化合物庫(1012~13個序列)
? 化合物多樣性：可構(gòu)建引入多種非天然氨基酸的肽庫
? 篩選過程中的反應(yīng)條件：整個過程在無細胞條件下進行；可完全控制篩選的條件
? 實驗周期：篩選測序周期更短，mRNA展示技術(shù)篩選+多肽測序周期2~3周，而噬菌體展示需要6~8周。總之，mRNA展示技術(shù)由于其突出的優(yōu)勢擁有廣泛的應(yīng)用場景。mRNA展示肽庫的環(huán)化修飾
? 硫醚環(huán)化：基于半胱氨酸與功能基團（如mCNP）的自發(fā)或試劑驅(qū)動的大環(huán)化，適用于單/雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
? DBX環(huán)化：間/對-二溴二甲苯 (DBX) 介導(dǎo)的半胱氨酸硫醚鍵合，形成剛性雙環(huán)肽，提升血漿穩(wěn)定性和靶標親和力。
環(huán)化可增強肽穩(wěn)定性與功能！基于計算的虛擬篩選 (in silico screening)
整合多種計算方法，加速目標化合物識別與優(yōu)化：? 基于結(jié)構(gòu)的對接
利用Rosetta、AutoDock、CrankPep (ADCP)、HADDOCK等工具模擬肽-靶標結(jié)合。
? AlphaFold集成
AF-Multimer根據(jù)序列預(yù)測肽-蛋白復(fù)合物，并結(jié)合MD模擬進行優(yōu)化。多肽藥物合成與驗證平臺
1. 固相和液相合成
1）線性肽
2）環(huán)肽：S-S橋、內(nèi)酰胺、硫醚、Click反應(yīng)等
3）修飾肽：聚乙二醇化、同位素標記、熒光修飾、肽蛋白偶聯(lián)等2. 放大
? 從mg到100 g
? 自動化HPLC純化
? 凍干參考文獻
[1]. Hayden Peacock, et al. Discovery of De Novo Macrocyclic Peptides by Messenger RNA Display. Trends Pharmacol Sci.2021 May;42 (5):385-397. doi: 10.1016/j.tips.2021.02.004.更多“多肽藥物研發(fā)”相關(guān)內(nèi)容推薦
