- 1913年，德國(guó)諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Paul Ehrlich提出魔術(shù)子彈 (magic bullet) 的概念：將毒素（子彈頭）安裝在能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的載體上，從而實(shí)現(xiàn)不傷害正常細(xì)胞的前提下精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞。這一設(shè)想在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是天方夜譚。1989年，美國(guó)杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Andrew v. Schaly教授首次將小分子抗腫瘤藥物溶肉瘤素(美法侖，Melphalan)和苯丁酸(Chlorambucil) 分別與多促黃體激素釋放激素(Luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH) 連接，構(gòu)成新的LHRH受體靶向抗腫瘤復(fù)合物。2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞研發(fā)的ADC（Antibody Drug Conjugates）藥物Mylotarg?，將魔術(shù)子彈這一“天方夜譚”演繹成現(xiàn)實(shí)。
- PDC（peptide-drug conjugate），繼 ADC之后的又一個(gè)“黃金賽道”目前，全球已有16個(gè)ADC藥物獲批上市，7款A(yù)DC在中國(guó)獲批上市。盡管ADC取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但作為細(xì)胞毒性藥物，ADC可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性阻礙其進(jìn)一步的治療；ADC的復(fù)雜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致生產(chǎn)成本高；ADC分子量較大限制了穿透實(shí)體腫瘤的能力，從而限制其療效。鑒于此，整合了多肽的優(yōu)勢(shì)的多肽偶聯(lián)藥物PDC(peptide-drug conjugate)乘勢(shì)而起，與ADC相比，PDC分子量更小，不易引起自身免疫反應(yīng)；與抗體生產(chǎn)的復(fù)雜工藝過(guò)程相比，PDC更易合成與純化，有效降低大規(guī)模生產(chǎn)的成本，有望成為繼小分子藥物、單克隆抗體、ADC藥物之后新一代靶向抗癌藥物。
多肽偶聯(lián)藥物（PDC）作用機(jī)制
美迪西多肽藥物研發(fā)服務(wù)內(nèi)容- 多肽創(chuàng)新藥物研發(fā)建立多肽藥物分子抗菌活性計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)模型；建立多肽類(lèi)藥物靶向結(jié)合的分子模擬技術(shù)、輔助基于活性的分子快速優(yōu)化；擁有完善的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)，可助力新型多肽偶聯(lián)藥物(PDC)的研發(fā)。
- 多肽新劑型制劑研發(fā)美迪西擁有多肽藥物長(zhǎng)效化新型制劑研發(fā)技術(shù)，包括緩釋微球、緩釋凝膠、納米制劑等。
- 多肽仿制藥物研發(fā)完善的多肽類(lèi)仿制藥研發(fā)體系，掌握各專(zhuān)業(yè)板塊的關(guān)鍵核心技術(shù)；布局多肽類(lèi)仿制藥的特色產(chǎn)品研發(fā)服務(wù)
服務(wù)優(yōu)勢(shì)- 豐富的多肽合成經(jīng)驗(yàn)多肽的選擇會(huì)影響PDC中藥物內(nèi)吞作用的效率，一旦靶點(diǎn)被選擇，選擇合適的多肽也很重要。理想的PDC多肽應(yīng)具有較強(qiáng)的靶標(biāo)結(jié)合親和力、高穩(wěn)定性、低免疫原性、高效內(nèi)化和較長(zhǎng)的血漿半衰期。美迪西多肽合成研究團(tuán)隊(duì)目前已建立了從上游非天然氨基酸結(jié)構(gòu)單元的合成、多肽藥物修飾和大規(guī)模合成，到下游多肽藥物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和作用機(jī)制研究的完善體系。通過(guò)化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科合作與交叉，能更快響應(yīng)客戶需求，為PDC多肽的合成和選擇提供了技術(shù)保障。
- 成功的ADC藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)美迪西抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研發(fā)服務(wù)平臺(tái)可以為客戶提供ADC Payloads合成、ADC藥物偶聯(lián)、ADC藥效學(xué)評(píng)價(jià)、ADC藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和ADC安全性評(píng)價(jià)等服務(wù)。截至2023年末，美迪西已成功助力24個(gè)ADC藥物獲批臨床，并有20多個(gè)ADC項(xiàng)目在研。這些經(jīng)驗(yàn)為PDC連接子的選擇提供堅(jiān)實(shí)支撐。
- 高效的一站式研發(fā)服務(wù)美迪西已成功打造了全方位一體化的服務(wù)模式，不僅可將傳統(tǒng)研發(fā)環(huán)節(jié)（多肽、偶聯(lián)物、原料藥、制劑等）無(wú)縫銜接地串聯(lián)，還可整合成并聯(lián)式的研發(fā)模式，呈現(xiàn)出嚴(yán)密計(jì)劃、高效協(xié)同、有序推進(jìn)的服務(wù)優(yōu)勢(shì)，可更多、更快、更好、更省地賦能新藥研發(fā)。
PDC研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)- PDC是一種靶向治療藥物，其結(jié)構(gòu)和功能類(lèi)似于ADC，由三個(gè)重要成分組成：靶向多肽（歸巢肽）、連接子和細(xì)胞毒素。三者協(xié)同作用，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞的特定受體傳遞細(xì)胞毒素，這三個(gè)元素的選擇為技術(shù)關(guān)鍵。
PDC藥物結(jié)構(gòu)示意圖 - 靶向多肽
靶向多肽的優(yōu)化方式PDC 中使用的靶向多肽一般可以分為兩類(lèi): 細(xì)胞穿透肽(CPPs)和細(xì)胞靶向肽(CTPs)。CPPs 是具有跨膜運(yùn)輸能力的短肽(少于 30 個(gè)殘基)，可分為蛋白質(zhì)源性 CPPs、修飾CPPs和設(shè)計(jì)CPPs 三種類(lèi)別。而CTPs 能夠與特定細(xì)胞內(nèi)過(guò)度表達(dá)的受體相互作用，一旦CTPs與治療藥物結(jié)合,就能轉(zhuǎn)運(yùn)治療藥物并使之富集在目標(biāo)位置，從而大大減少治療藥物的副作用。 - Linker
Linker 類(lèi)型 非裂解類(lèi) pH敏感類(lèi) 氧化還原敏感類(lèi) 酶敏感類(lèi) 碳鏈 腙鍵 二硫鍵 Gly-Phe-Leu-Gly 酰胺鍵 烯醚鍵 Val-Cit(Cit-Citrulline) 醚鍵 縮醛鍵/縮酮鍵 Phe-Lys PDC中常見(jiàn)的Linker類(lèi)型Linker 的選擇需要考慮到 PDC 所處的微環(huán)境，以免干擾肽與其受體的結(jié)合親和力和藥物功效。根據(jù)其長(zhǎng)度、穩(wěn)定性、釋放機(jī)理、官能團(tuán)、親/疏水性等特征，PDC中使用的 Linker 存在多種不同類(lèi)型。 - 細(xì)胞毒素細(xì)胞毒素被當(dāng)作“有毒彈頭”應(yīng)用在 PDC 中，未加修飾的原始細(xì)胞毒素如不與靶向肽結(jié)合，其將癌細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)分開(kāi)的能力較差，毒性不受控制的缺點(diǎn)暴露無(wú)遺。此外，細(xì)胞毒素還需要合適的載體以有效地交付給腫瘤組織去對(duì)抗其高疏水性，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒劑的藥代動(dòng)力學(xué)和治療窗口。
圖：DAU柔紅霉素；DOX阿霉素；CPT喜樹(shù)堿；PTX紫杉醇；GEM吉西他濱（紅圈為最常見(jiàn)的偶聯(lián)位點(diǎn)）目前，代表性細(xì)胞毒素包括吉西他濱、阿霉素、柔紅霉素、紫杉醇、喜樹(shù)堿等。據(jù)Grand View Research報(bào)告，到2030年，全球多肽藥物結(jié)合物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到26.7億美元，預(yù)測(cè)期間的復(fù)合增長(zhǎng)率為18.58%。隨著更多創(chuàng)新方法的研究，未來(lái)將會(huì)出現(xiàn)更安全、更有效的腫瘤靶向PDC，在癌癥治療領(lǐng)域大放異彩，為難治性癌癥患者帶來(lái)希望，也帶來(lái)更大的市場(chǎng)機(jī)遇。創(chuàng)新力量不斷覺(jué)醒，下一波浪潮正在翻涌而來(lái)。美迪西期待與行業(yè)同仁攜手共進(jìn)，馭勢(shì)圖新，為全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的穩(wěn)健發(fā)展貢獻(xiàn)力量。
