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新型抗白血病藥物耐藥機(jī)制研究

2015-09-17

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轉(zhuǎn)錄基因的表觀調(diào)控在腫瘤等疾病的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。其中，核小體組蛋白賴氨酸N-端殘基的乙?；?，對(duì)遺傳表觀基因的調(diào)控尤為重要。乙?；嚢彼岽嬖谟诮鼉汕€(gè)蛋白質(zhì)中，參與了許多細(xì)胞變化過(guò)程。Bromodomains是包含110個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，可選擇性識(shí)別組蛋白末端乙酰賴氨酸位點(diǎn)，參與表觀遺傳基因的讀取和調(diào)控，影響一些疾病的發(fā)生。基于Bromodomains靶體的小分子抑制劑的合成與應(yīng)用，也成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

BET抑制劑阻斷Bromodomains蛋白功能是靶向治療的一個(gè)新思路。BET抑制劑能阻斷腫瘤干細(xì)胞表達(dá)Myc。臨床前研究發(fā)現(xiàn)對(duì)多種腫瘤具有治療作用，美國(guó)已經(jīng)開(kāi)展臨床研究，早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物對(duì)急性髓樣白血病效果明顯，但存在耐藥問(wèn)題，因此研究藥物耐受機(jī)制將是優(yōu)化這類(lèi)藥物的重要方向。

《自然》將同期發(fā)表兩篇論文，從不同角度探討B(tài)ET抑制劑發(fā)生機(jī)制。其中一篇論文使用小鼠造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞融合蛋白MLL-AF9永生化制備一些耐藥單細(xì)胞克隆，在體和離體情況下，用典型的BET抑制劑I-BET，對(duì)I-BET耐藥的細(xì)胞不僅對(duì)小分子抑制劑JQ1交叉耐藥，也對(duì)基因敲除BET蛋白同樣耐受。藥物耐受不是通過(guò)促進(jìn)藥物代謝和排泄，而是表現(xiàn)在白血病干細(xì)胞自身。耐藥細(xì)胞染色體結(jié)合BRD4下降，關(guān)鍵目標(biāo)基因Myc表達(dá)未發(fā)生改變，說(shuō)明耐藥形成存在其他調(diào)節(jié)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，BET抑制劑耐受部分是通過(guò)提高Wnt/β-catenin信號(hào)通路，負(fù)向調(diào)節(jié)該信號(hào)通路能恢復(fù)I-BET敏感性。這些研究發(fā)現(xiàn)急性白血病的新生物學(xué)特征，說(shuō)明BET抑制劑治療的潛在缺陷，并提出解決這種藥物耐受的解決思路。

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