與你工作的藥廠和企業(yè)有哪些關(guān)系？

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2015年8月，國務(wù)院啟動藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，其中推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡稱“仿制藥一致性評價(jià)”）是改革的重點(diǎn)任務(wù)之一。今年3月5日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）（以下簡稱《意見》）正式對外公布，標(biāo)志著我國已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作全面展開。隨后，國家食品藥品監(jiān)管總局出臺《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作程序的公告》（2016年第105號）等一系列文件。5月26日，總局又發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見〉的公告》（2016年第106號），（以下簡稱《公告》）對仿制藥一致性評價(jià)工作進(jìn)行了部署。6月21-22日，總局在北京召開了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的工作會議，貫徹落實(shí)國務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見，深入推進(jìn)藥品審評審批制度改革。
開展仿制藥一致性評價(jià)，是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出的重要任務(wù)，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局自成立以來為保證群眾用藥安全有效所采取的一項(xiàng)重大舉措，將對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。也因?yàn)榇耍轮扑幰恢滦栽u價(jià)也是近一段時(shí)期以來醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)關(guān)注度較高的問題?，F(xiàn)就一致性評價(jià)有關(guān)政策問題進(jìn)行解讀。

一、為什么要開展仿制藥一致性評價(jià)？ 

對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥進(jìn)行一致性評價(jià)，這是補(bǔ)歷史的課。因?yàn)檫^去我們批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價(jià)的強(qiáng)制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了同樣的過程，日本用了十幾年的時(shí)間推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)工作。開展仿制藥一致性評價(jià)，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。仿制藥一致性評價(jià)在我國是補(bǔ)課，也是創(chuàng)新。做到與原研藥質(zhì)量療效一致，我們離創(chuàng)制新藥也就不遠(yuǎn)了。

二、仿制藥一致性評價(jià)工作的現(xiàn)實(shí)意義？

目前在我國開展此項(xiàng)工作的意義，可以用四個(gè)“有利于”來概括：
一是有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實(shí)現(xiàn)安全、有效、可及。新中國成立以來，仿制藥在保障百姓健康和推動中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。但不可否認(rèn)的是，我國仿制藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質(zhì)量和療效上跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價(jià)工作，我國仿制藥質(zhì)量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。
二是有利于降低百姓用藥支出，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。通過一致性評價(jià)的仿制藥，其質(zhì)量跟原研藥一樣。臨床上優(yōu)先使用這些“可替代”的仿制藥，能夠大大降低百姓的用藥負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)保支出，提高醫(yī)?；鸬氖褂眯省?br /> 三是有利于提升醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，進(jìn)一步推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化。我國是制藥大國，但并非制藥強(qiáng)國。在國際醫(yī)藥市場，我國還是以原料藥出口為主，制劑出口無論是品種還是金額，所占的比重都較小，而造成這一現(xiàn)象的根本原因在于制劑水平的相對落后。仿制藥一致性評價(jià)，將持續(xù)提高我國的藥用輔料、包材以及仿制藥質(zhì)量，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勝劣汰、轉(zhuǎn)型升級步伐，提升我國制劑生產(chǎn)水平，進(jìn)一步推動我國制劑產(chǎn)品走向國際市場，提高國際競爭能力。
四是有利于推進(jìn)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革。產(chǎn)品質(zhì)量是供給側(cè)問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結(jié)構(gòu)性問題。仿制藥質(zhì)量提高了，臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，就能夠推動藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性改革，改變現(xiàn)在原研藥在有的大醫(yī)院藥品銷售比達(dá)到80%的局面，有利于降低醫(yī)藥總費(fèi)用支出，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高仿制藥的競爭力。醫(yī)藥企業(yè)通過開展仿制藥一致性評價(jià)，也有利于創(chuàng)新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機(jī)結(jié)合，一致性評價(jià)將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。

三、為什么要開展仿制藥一致性評價(jià)？

首先是建抓手，食品藥品監(jiān)管總局在藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革領(lǐng)導(dǎo)小組的框架下，設(shè)立了仿制藥一致性評價(jià)辦公室。一致性評價(jià)辦公室負(fù)責(zé)一致性評價(jià)工作，組織專家審核確定參比制劑；對企業(yè)提交的一致性評價(jià)資料進(jìn)行評價(jià)；對有關(guān)政策和工作程序等內(nèi)容進(jìn)行咨詢指導(dǎo)，并負(fù)責(zé)組織藥審中心對生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織核查中心對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查和臨床核查等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織中國食品藥品檢定研究院和承擔(dān)復(fù)核檢驗(yàn)工作的各藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對各品種復(fù)核檢驗(yàn)等工作的技術(shù)要求進(jìn)行咨詢指導(dǎo)。

其次是建專家隊(duì)伍，一致性評價(jià)辦公室組織設(shè)立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、法學(xué)等。專家委員會負(fù)責(zé)對一致性評價(jià)辦公室的評價(jià)品種選擇、參比制劑審核、品種評價(jià)等工作提出咨詢意見；負(fù)責(zé)審議參比制劑選擇結(jié)果和品種評價(jià)結(jié)果；負(fù)責(zé)對一致性評價(jià)工作總體部署、重大政策和關(guān)鍵技術(shù)問題提供決策咨詢意見。

第三是建信息平臺，強(qiáng)化信息公開。食品藥品監(jiān)管總局和中國食品藥品檢定研究院在門戶網(wǎng)站開設(shè)“仿制藥一致性評價(jià)”信息專欄，及時(shí)發(fā)布一致性評價(jià)工作的進(jìn)展，公開參比制劑備案、品種申報(bào)、受理等動態(tài)信息，全面引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)開展一致性評價(jià)工作。一致性評價(jià)辦公室加快建立專門的信息工作平臺，對工作流程進(jìn)行信息化管理，確保一致性評價(jià)工作的公開和透明。

第四是建督導(dǎo)機(jī)制，要求各省級食品藥品監(jiān)督管理部門要按照《公告》要求，做好對行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價(jià)工作的督導(dǎo)，同時(shí)要落實(shí)好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗(yàn)、資料匯總和報(bào)送工作。

四、開展一致性評價(jià)的范圍有哪些？

化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，無論是國產(chǎn)仿制藥，還是進(jìn)口仿制藥、原研藥品地產(chǎn)化品種，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則審批的，均須開展一致性評價(jià)。
首批將對國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑進(jìn)行一致性評價(jià)。這部分藥品原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評價(jià)。為什么首先要對基本藥物目錄中的化學(xué)藥品口服固體制劑進(jìn)行一致性評呢？主要有兩點(diǎn)：一是因?yàn)榭诜腆w制劑量大面廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。
上述以外的其他化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可自行組織一致性評價(jià)工作，自首家品種通過一致性評價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價(jià)申請。
除了以上這些仿制藥以外的其他化學(xué)仿制藥，包括基本藥物目錄中其它劑型的藥品，非基藥目錄的品種等等，由于涉及品種眾多、情況復(fù)雜，國家食品藥品監(jiān)管總局將分期分批發(fā)布開展質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的品種名單。對這些品種，鼓勵(lì)大家提前開展評價(jià)。

五、藥品生產(chǎn)企業(yè)該怎么應(yīng)對一致性評價(jià)？

一致性評價(jià)工作，既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇?！兑庖姟访鞔_規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展一致性評價(jià)的主體。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布開展一致性評價(jià)的品種名單后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照總局發(fā)布的名單，分期分批對所生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價(jià)的研究。
初步統(tǒng)計(jì)，2007年10月前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制，在基藥目錄中有289個(gè)品種、17740個(gè)批準(zhǔn)文號或注冊證號，涉及1817家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、42家進(jìn)口藥品企業(yè)。不可能這么多藥品號都做，做不過來，也無必要。一致性評價(jià)對企業(yè)是生死問題，是優(yōu)勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質(zhì)量療效與原研藥一致的品種才能有市場價(jià)值。企業(yè)要選擇有把握的品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎(chǔ)研究，進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，再做生物利用度臨床試驗(yàn)，少走彎路。一個(gè)企業(yè)有幾個(gè)品種完成一致性評價(jià)，加上上市許可持有人制度實(shí)施，可以在競爭中取得先機(jī)。
我國藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，部分企業(yè)通不過一致性評價(jià)很正常。通過一致性評價(jià)的藥品企業(yè)，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)；通不過一致性評價(jià)的企業(yè)，可以利用自身的優(yōu)勢從事藥品的委托加工。關(guān)鍵是企業(yè)要找準(zhǔn)定位。

六、企業(yè)該怎么科學(xué)安排一致性評價(jià)工作？

藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進(jìn)行一致性評價(jià)的品種，首先應(yīng)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比制劑。按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)辦公室（以下簡稱“一致性評價(jià)辦公室”）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價(jià)辦公室推薦參比制劑，原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評價(jià)辦公室申報(bào)參比制劑。一致性評價(jià)辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報(bào)信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時(shí)公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價(jià)。

對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。

在開展一致性評價(jià)的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。對符合《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)，一致性評價(jià)辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。

開展生物等效性試驗(yàn)的品種，應(yīng)根據(jù)《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進(jìn)行試驗(yàn)研究。

對無參比制劑需開展臨床有效性試驗(yàn)的品種，應(yīng)區(qū)分兩種情況處理：

（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價(jià)辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗(yàn)研究；

（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補(bǔ)充申請有關(guān)要求開展試驗(yàn)研究。

七、關(guān)于臨床試驗(yàn)資源緊缺問題

有的企業(yè)反映臨床試驗(yàn)資源緊缺，可能會影響一致性評價(jià)工作。企業(yè)應(yīng)該正視這一問題，不能因?yàn)榕R床資源的問題而等待觀望，貽誤時(shí)機(jī)。

另一方面，國家總局也在抓緊解決臨床資源緊缺的問題。目前獲得總局資格認(rèn)定的臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有475家，且集中在三級甲等醫(yī)院?？偩忠呀?jīng)與國家衛(wèi)計(jì)委進(jìn)行溝通，考慮將資格認(rèn)定調(diào)整為備案管理，已經(jīng)起草了公告，正在征求有關(guān)部門意見。實(shí)行備案管理后，臨床試驗(yàn)資源緊張的矛盾可以緩解。有的反映臨床試驗(yàn)費(fèi)用高，這要具體分析。臨床試驗(yàn)要占用醫(yī)療資源，臨床試驗(yàn)費(fèi)用不僅要補(bǔ)償醫(yī)院機(jī)會成本，還要補(bǔ)償醫(yī)務(wù)人員的工資成本，這樣才能調(diào)動醫(yī)務(wù)人員的積極性。

八、了解不同品種仿制藥的不同申報(bào)受理部門

藥品生產(chǎn)企業(yè)在完成一致性評價(jià)研究后，應(yīng)按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第105號）進(jìn)行申報(bào)：國產(chǎn)仿制藥由省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)一致性評價(jià)資料的接收和相關(guān)補(bǔ)充申請資料的受理，組織研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送到指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。完成上述工作后，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門匯總報(bào)送一致性評價(jià)辦公室。進(jìn)口仿制藥由食品藥品監(jiān)管總局行政服務(wù)受理和投訴舉報(bào)中心（以下簡稱受理和舉報(bào)中心）受理，對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并通知企業(yè)送三批樣品至指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。完成上述工作后，由受理和舉報(bào)中心匯總報(bào)送一致性評價(jià)辦公室。

九、注意“視同”通過一致性評價(jià)的兩種情況

一是在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品，由受理和舉報(bào)中心負(fù)責(zé)申報(bào)資料受理；一致性評價(jià)辦公室通知食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）對原境內(nèi)、外上市申報(bào)資料進(jìn)行審核，通知食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱“核查中心”）對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查。經(jīng)一致性評價(jià)辦公室審核批準(zhǔn)視同通過一致性評價(jià)。

二是國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的仿制藥，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第51號）的有關(guān)要求申報(bào)仿制藥注冊申請，由藥審中心審評，批準(zhǔn)上市后視為通過一致性評價(jià)。
這也是從一個(gè)側(cè)面鼓勵(lì)我國的藥品生企業(yè)積極提升自身的國際競爭力，能夠更多、更好、更快地走向國際市場，參與到國際競爭地走出去。

十、用好用夠相關(guān)的支持和鼓勵(lì)政策

一致性評價(jià)是一項(xiàng)需要企業(yè)投入資金、技術(shù)和時(shí)間的質(zhì)量攻關(guān)、工藝改進(jìn)和技術(shù)提升的科學(xué)研究，對通過了一致性評價(jià)的仿制藥品種應(yīng)當(dāng)給予更多的扶持政策。通過一致性評價(jià)的藥品品種，由總局向社會公布，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注。開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)區(qū)域的企業(yè)，可以申報(bào)作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。

現(xiàn)在可以明確的是，為了鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行仿制藥一致性評價(jià)，國家將在醫(yī)保支付、集中采購等方面給予政策支持。目前已經(jīng)達(dá)成一致的是：通過一致性評價(jià)的藥品品種，社會保障部門將在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，衛(wèi)生計(jì)生部門在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。通過一致性評價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以向發(fā)展改革、工信和財(cái)政等部門申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

十一、認(rèn)真執(zhí)行總局工作部署，積極推動工作開展

仿制藥一致性評價(jià)工作這項(xiàng)硬任務(wù)，有時(shí)限要求，有質(zhì)量要求。各地要高度重視，局長要親自主管，加強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，完善各項(xiàng)工作機(jī)制，研究解決工作中遇到的難題。
為使仿制藥一致性評價(jià)工作順利開展，各部門應(yīng)該做到以下幾點(diǎn)：一是要認(rèn)真學(xué)習(xí)領(lǐng)會國辦8號文件精神；二是要建立并不斷完善工作機(jī)制；三是要切實(shí)履行工作職責(zé)；四是要加強(qiáng)政策宣傳，調(diào)動企業(yè)積極性；五是要積極爭取多方面支持；六是要嚴(yán)格工作紀(jì)律要求。

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)

臨床有效性試驗(yàn)一般考慮

適用范圍
為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號）。上述文件指出，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡稱一致性評價(jià)）應(yīng)合理選用評價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。找不到且無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。本文是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第106號，本文主要適用于“找不到且無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。
一般原則
進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥首先要考慮和評估仿制藥的現(xiàn)實(shí)臨床價(jià)值。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵從藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，同時(shí)要根據(jù)仿制藥背景信息（如：國內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況來決定臨床試驗(yàn)的目的，并依此制訂后續(xù)的臨床試驗(yàn)方案和實(shí)施。
除本文外，尚應(yīng)綜合參考《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮》正式文件、國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則的通告》（2016年第93號）等相關(guān)指導(dǎo)原則開展。
具體要求
1．臨床有效性的初步判斷
進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥應(yīng)評估其在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，并基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況對臨床有效性進(jìn)行初步判斷。應(yīng)考慮：(1)該藥物的臨床療效情況；(2) 與其他治療藥物的療效比較情況；(3) 是否存在影響現(xiàn)有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。
要注意數(shù)據(jù)是否來自良好對照方法的臨床試驗(yàn)，以使結(jié)論具有科學(xué)性。
2．對照藥
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗(yàn)主要針對“找不到且無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。對照藥一般可分為安慰劑對照和陽性對照藥。
鼓勵(lì)盡可能選擇安慰劑對照進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，以明確療效。但如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況不適合應(yīng)用安慰劑對照，應(yīng)選擇陽性對照藥進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。
陽性對照藥應(yīng)為適應(yīng)癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗(yàn)藥作用機(jī)制相同的藥物。陽性對照藥要謹(jǐn)慎選擇，一個(gè)合適的陽性對照藥應(yīng)當(dāng)是：（1）公認(rèn)的、有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（2）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。
3．比較類型
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的比較類型主要包括優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。
優(yōu)效性試驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對照藥。非劣效性試驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)藥的療效至少不差于陽性對照藥。
鼓勵(lì)盡可能選擇優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以安慰劑對照進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，以明確療效。如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況，無法應(yīng)用安慰劑對照可選擇陽性對照藥進(jìn)行非劣效性臨床有效性試驗(yàn)。
4．終點(diǎn)指標(biāo)
根據(jù)仿制藥特點(diǎn)，結(jié)合具體藥物的情況選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。對于已經(jīng)有充分療效和安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的仿制藥，試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)試驗(yàn)藥的臨床有效性，故此種情況下可以使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物，以科學(xué)、準(zhǔn)確、靈敏、有效率地實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康摹Ｊ褂门R床終點(diǎn)是普遍接受的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)。
可參考《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮》正式文件和國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號中關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的描述，選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。
5．樣本量估算
一般情況下，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗(yàn)中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)的影響。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽性錯(cuò)誤率、假陰性錯(cuò)誤率等來確定。
樣本量估算具體可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號。
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