預(yù)計(jì)2050年全球阿爾茨海默癥患者將是目前的3倍，隨著患者數(shù)量劇增，預(yù)防或減緩該疾病的藥物研發(fā)領(lǐng)域也正向前所未有的高度邁進(jìn)。上個(gè)月23日美國制藥巨頭禮來（Eli Lilly）宣布其處于三期臨床試驗(yàn)階段的阿爾茨海默癥藥物solanezumab失敗。這一讓人扼腕嘆息的消息在業(yè)內(nèi)引起了很大轟動(dòng)，阿爾茨海默癥這一難啃的硬骨頭也再次引起了業(yè)內(nèi)人士的思考。

禮來的Solanezumab是一種單克隆抗體，基于β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默癥形成中起著重要作用這一學(xué)說，通過分解大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊以減緩阿爾茨海默癥的進(jìn)展。Solanezumab三期臨床試驗(yàn)雖然以失敗告終，但是仍有一些作用機(jī)理與之相似的藥物處于未知的漫漫征程中。Solanezumab是同類藥物中第一個(gè)走向最后試驗(yàn)階段的藥物，研究人員曾樂觀地認(rèn)為該藥物會(huì)邁向成功。

Solanezumab的失敗

2012年，早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Solanezumab可以使阿爾茨海默癥早期患者病程減緩約34%。去年相關(guān)試驗(yàn)顯示中期阿爾茨海默癥患者越早服用Solanezumab，治療成功的機(jī)會(huì)就越大。上個(gè)月禮來宣布在后期臨床試驗(yàn)EXPEDITION3中，接受Solanezumab治療的輕度阿爾茨海默癥患者與接受placebo治療的患者相比，在認(rèn)知下降上并沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯放緩。Solanezumab一路磕磕絆絆走來，直到試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布之前，研究人員都樂觀地認(rèn)為此藥將會(huì)成功，也意味著禮來對此上百億美元價(jià)值的新藥已唾手可得。但是備受關(guān)注與期待的Solanezumab最終還是未能打破臨床試驗(yàn)失敗的魔咒。

英國老年癡呆癥協(xié)會(huì)首席執(zhí)行官Jeremy Hughes說：“繼去年夏天傳出好消息后，我們對Solanezumab成為全球第一個(gè)減緩阿爾茨海默癥的藥物寄予很高期望，并且患者對此類藥物的需求非常之大。得知Solanezumab并沒有對患者的病情帶來明顯的改善這一消息，實(shí)在是一件令人極其失望的事情。”美國阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association in the United States）也在一份聲明中指出，它們對這一結(jié)果非常失望，但是以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的仍處于研發(fā)中的其它藥物透出了希望之光。然而也有很多研究者稱Solanezumab的失敗引出了一個(gè)不能回避的問題：以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)研發(fā)新藥真的是一條治療阿爾茨海默癥的可行路徑嗎？

β-淀粉樣蛋白與阿爾茨海默癥

β-淀粉樣蛋白是一種被稱為淀粉樣前體蛋白的分子所產(chǎn)生的“粘性”蛋白片段。在大腦中，β-淀粉樣蛋白可以在神經(jīng)細(xì)胞之間積累，聚集在一起形成所謂的斑塊。隨著年齡的增加，一些人腦中會(huì)形成這種斑塊，但是在阿爾茨海默癥患者大腦的某些區(qū)域，諸如與學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)的海馬體，此斑塊分布異常豐富。正因如此，β-淀粉樣蛋白被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的一種標(biāo)志物質(zhì)。然而它導(dǎo)致阿爾茨海默癥的準(zhǔn)確方式一直是科學(xué)界頗具爭議的話題。

事實(shí)上，目前為止科學(xué)家仍不清楚β-淀粉樣蛋白到底是在阿爾茨海默癥的形成過程中扮演著重要角色，還是僅是阿爾茨海默癥的一種病理狀態(tài)。也就是說目前尚不清楚β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默癥的病因還是阿爾茨海默癥的一種病癥。

β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默癥的病因是被廣泛接受的一種理論。例如在2013年發(fā)表于Science上的一篇文章中，研究者利用試驗(yàn)小鼠，展示了在形成引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的斑塊之前，β-淀粉樣蛋白是怎樣破壞神經(jīng)細(xì)胞之間的聯(lián)系的。然而，另外一些研究卻顯示tau蛋白可能是阿爾茨海默癥的首要誘因。今年早期同樣刊登于Science轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translational Medicine ）上的一篇關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大腦顳葉中豐富的tau蛋白與貧乏的記憶有關(guān)。

近年來，盡管阿爾茨海默癥研究者已開始越來越多地把tau蛋白作為一種新藥研發(fā)的靶點(diǎn)，但是關(guān)注點(diǎn)依舊更多的聚焦于β-淀粉樣蛋白學(xué)說。但是考慮到很多以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物在試驗(yàn)中屢屢失敗，研究者對這些藥物的樂觀態(tài)度也正逐漸減弱。

β-淀粉樣蛋白學(xué)說死亡了嗎？

阿爾茨海默癥領(lǐng)域是新藥研發(fā)失敗的重災(zāi)區(qū)。據(jù)2014年刊登于阿爾茨海默癥研究及療法雜志（Alzheimer's Research & Therapy）上的一篇文章報(bào)導(dǎo)，在2000-2012年間，244個(gè)處于臨床階段的阿爾茨海默癥藥物，僅有一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)，藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。

大多數(shù)臨床試驗(yàn)是以 β-淀粉樣蛋白為靶向進(jìn)行的，其中146個(gè)藥物中就有70個(gè)以 β-淀粉樣蛋白為靶向，而tau蛋白為靶向的藥物僅僅有13個(gè)。觀察整體的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，很難不去質(zhì)疑以 β-淀粉樣蛋白為靶向的藥物治療阿爾茨海默癥的可行性，最近solanezumab臨床試驗(yàn)失敗的消息非但沒有打消這種疑問，反而使之加劇了。

英國布里斯托大學(xué)（The University of Bristol）教授Peter Roberts向BBC News講到，他對solanezumab的失敗并不感到驚訝，并稱：“在我的意識中，這是一個(gè)根本性的問題。目前尚沒有令人信服的證據(jù)可證明淀粉樣蛋白沉積與人類認(rèn)知缺陷之間存在明確的關(guān)系。我們真正知道的是淀粉樣蛋白沉積可能在阿爾茨海默癥形成之前的20年就已經(jīng)開始。”

一些研究者相信solanezumab的失敗進(jìn)一步證明 β-淀粉樣蛋白是治療阿爾茨海默癥的一個(gè)錯(cuò)誤靶點(diǎn)。德州大學(xué)圣安東尼奧分校（The University of Texas）的神經(jīng)學(xué)家George Perry告訴 Nature News ：“淀粉樣蛋白假說死亡了，這是一個(gè)在25年前提出的合理的非常簡單的假說，現(xiàn)在它已不再是一個(gè)合理的假說了。一位來自美國范斯坦醫(yī)學(xué)研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的阿爾茨海默癥的研究者說：”我們是在白費(fèi)口舌，沒有跡象可表明哪怕是在一個(gè)很短的時(shí)間內(nèi)，該類藥物可使任何一位患者變得更好，這只能表明機(jī)制是錯(cuò)誤的?！?

或許需要不同于β-淀粉樣蛋白的方法

很多科學(xué)家依舊樂觀地相信 β-淀粉樣蛋白是研發(fā)阿爾茨海默癥藥物的正確靶點(diǎn)，但是也有一些認(rèn)為需要重新評估 β-淀粉樣蛋白靶向藥物。以solanezumab為例，solanezumab與大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊結(jié)合并使之消除。然而來自英國南安普敦大學(xué)（The University of Southampton）的臨床神經(jīng)學(xué)教授Roxana O'Carare指出，這種蛋白質(zhì)可能需要徹底地從大腦中移除。O'Carare教授向BBC News解釋道：”大腦內(nèi)沒有其他器官所具有的淋巴管，大腦內(nèi)的流體和廢物順著非常狹窄的嵌入在血管壁內(nèi)的通道從大腦中清除。隨著年齡增長及阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)因子出現(xiàn)，這些通道在組成上發(fā)生改變，功能喪失，進(jìn)而在血管壁上形成淀粉樣蛋白。當(dāng)諸如solanezumab之類的疫苗發(fā)揮作用時(shí)，這種粘性蛋白斑塊得以消除，但是多余的垃圾及流體還是無法沿著已經(jīng)發(fā)生病變的通道排出?！?

或許Solanezumab仍余一線生機(jī)

禮來表示將不再尋求solanezumab的上市審批，此藥尚需繼續(xù)開展一些臨床試驗(yàn)。其中無癥狀的阿爾茨海默癥患者抗淀粉樣蛋白治療研究（A4研究）就是這樣的一個(gè)試驗(yàn)。該試驗(yàn)始于2014，III期臨床試驗(yàn)是在1150例患者中測試solanezumab的安全性和療效。盡管禮來的solanezumab在最后一跳中跌了跟頭，但是一些研究人員和機(jī)構(gòu)相信這不一定是該藥物的盡頭。

阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association）在一份聲明中提到：”我們真誠的希望測試solanezumab及其他一些抗淀粉樣蛋白的因子在試驗(yàn)中有所進(jìn)展。這些藥物作用于淀粉樣蛋白的方式不同，一些藥物也在早期階段對阿爾茨海默癥顯示出一定的效果，這些藥物可能仍然是有效的?！?

我們可以也終將會(huì)戰(zhàn)勝老年癡呆癥

研究者們敏銳地指出，其他的一些藥物正在試驗(yàn)中，且早期試驗(yàn)已經(jīng)顯示出對阿爾茨海默癥的療效。阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)指出，一個(gè)正在研究中的治療策略是緩解大腦炎癥或神經(jīng)性炎癥，某些研究人員認(rèn)為它們可能在阿爾茨海默癥中發(fā)揮著作用。今年早些時(shí)候，阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)宣布，四個(gè)新的I期和II期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目將各收到100萬美元的資金，以進(jìn)一步探討神經(jīng)炎癥和老年癡呆癥之間的聯(lián)系。

阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria Carrillo博士說：”越來越多的證據(jù)表明，炎癥在阿爾茨海默癥及其他神經(jīng)退行性疾病大腦發(fā)生變化中起著重要作用。通過進(jìn)一步了解炎癥及免疫反應(yīng)的角色及作用時(shí)機(jī)，我們將能夠進(jìn)一步加快阿爾茨海默癥新型候選藥物的研發(fā)。“