銀屑病是一種慢性免疫介導(dǎo)的皮膚疾病，全世界發(fā)病率約為2%~3％，以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖引起瘙癢、鱗屑、紅色斑塊為主要癥狀。斑塊銀屑病是最常見的類型，占銀屑病患者的80%~90％。大約80％的銀屑病患者是輕度至中度銀屑病，20％屬于中度至重度銀屑病，后者影響到體表面積的5％以上。

治療現(xiàn)狀

多種藥物可用于對(duì)癥治療銀屑病。輕度至中度銀屑病患者通常會(huì)使用調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的局部治療，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化。主要外用藥物包括：皮質(zhì)類固醇、類視黃醇如他扎羅汀、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司、維生素D類似物如卡泊三烯或骨化三醇，以及它們的組合，如卡泊三醇加丙酸倍他米松。對(duì)于更嚴(yán)重的銀屑病，可用光療聯(lián)合全身口服藥物如甲氨蝶呤、阿維A或環(huán)孢菌素治療。
最近，抗炎藥磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑Apremilast（Otezla； Celgene公司）成為20多年以來批準(zhǔn)的首只新的口服治療銀屑病藥物，在美國和歐洲分別于2014年9月和2015年1月獲得批準(zhǔn)。
治療銀屑病的第一只生物制劑是腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑依那西普（Enbrel；安進(jìn)），在2004年被美國FDA批準(zhǔn)。TNF是一種促炎癥細(xì)胞因子，銀屑病患者TNF的表達(dá)高度上調(diào)，并且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。依那西普是繼另外兩只TNF抑制劑，即英夫利昔單抗（Remicade；默沙東/楊森）2005年和阿達(dá)木單抗（Humira；艾伯維）2006年獲得批準(zhǔn)之后上市的。由于優(yōu)越的安全性和有效性，阿達(dá)木單抗已成為嚴(yán)重銀屑病治療的主要選擇。然而，TNF拮抗劑由于具有感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師在開具處方時(shí)不得不對(duì)這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行權(quán)衡。
其他靶向促炎性細(xì)胞因子有白介素-12（IL-12）、IL-17和IL-23。Ustekinumab（Stelara；楊森），其結(jié)合的p40亞單位常見于IL-12和IL-23，在2009年獲得FDA批準(zhǔn)。而Secukinumab（Cosentyx；諾華）在2015年1月作為第一只IL-17A特異性人源化單克隆抗體（mAb），被FDA批準(zhǔn)用于中度至重度銀屑病的全身治療。IL-17是T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子，參與誘導(dǎo)和介導(dǎo)炎癥，而IL-23促進(jìn)了IL-17產(chǎn)生細(xì)胞的發(fā)育。Ustekinumab和Secukinumab可為銀屑病患者提供有效的治療，不過價(jià)格昂貴。

新興療法

一些用于治療銀屑病新的療法正在開發(fā)之中，其中有許多是新靶點(diǎn)和新作用機(jī)制（見表1所示）。
兩只局部治療藥物有望在不久的將來獲得批準(zhǔn)上市。2015年4月，Promius制藥公司向FDA提交DFD-01新藥上市申請(qǐng)，該藥是噴霧或洗劑的皮質(zhì)類固醇，用于中度斑塊型銀屑病的治療。2015年5月，Maruho在日本提交M8010上市申請(qǐng)，該藥是一種外用制劑，屬于馬沙骨化醇（一種活性維生素D3衍生物）和皮質(zhì)類固醇丁酸丙酸倍他米松組合物，用于尋常型銀屑病治療。
還有其他幾只局部抗銀屑病藥，也都處于后期研究階段。Benvitimod（葛蘭素史克）是一種非甾體抗炎小分子，可顯著抑制細(xì)胞因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF的表達(dá)。Benvitimod也可抑制T細(xì)胞的活化和遷移，但其具體的作用機(jī)制尚不清楚。Benvitimod正在中國（Ⅲ期）和加拿大（Ⅱ期）用于銀屑病治療晚期臨床試驗(yàn)研究。
兩種外用皮質(zhì)類固醇制劑：未指明的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑泡沫配方122-0551和外用洗劑配方Ulobetasol（均為Therapeutics公司開發(fā)），治療中度至重度銀屑病都處于Ⅲ期階段。Ulobetasol是一種小分子劑，其劑型包括乳劑和軟膏，是磷脂酶A2（PLA2）推定抑制劑，PLA2與銀屑病炎癥過程的相關(guān)。
跟隨PDE4抑制劑Apremilast的腳步，外用維生素D衍生物與PDE4抑制劑Pefcalcitol（Maruho）目前正在美國和歐洲（Ⅲ期）和日本（Ⅱ期）用于治療斑塊型銀屑病的開發(fā)中。
另一只正在開發(fā)的新藥是富馬酸二甲酯（DMF）的口服制劑LAS-41008（Almirall）。DMF被認(rèn)為通過NRF2途徑調(diào)節(jié)促炎癥基因的免疫調(diào)節(jié)劑。LAS-41008以及另一只口服控釋DMF制劑稱為FP-187（Forward Pharma），治療斑塊狀銀屑病，在德國的研究分別處于Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

系統(tǒng)用生物制劑

一些靶向促炎細(xì)胞因子生物制劑也處于后期開發(fā)進(jìn)程之中。進(jìn)度最快的是IL-17特異人源化單克隆抗體Ixekizumab（禮來），在美國已獲得批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病，針對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究處于Ⅲ期臨床。
　　Brodalumab（阿斯利康/協(xié)和發(fā)酵麒麟，最初由安進(jìn)開發(fā)），靶向于IL-17受體IL-17RA，適用于包括銀屑病各種炎癥性疾病，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。在Ⅲ期AMAGINE-2試驗(yàn)中，Brodalumab表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果，銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)100（PASI-100，意味著沒有任何銀屑病）的患者為25.7%~44.4％。而Ustekinumab為21.7％，安慰劑為0.6％。然而，2015年5月，安進(jìn)和阿斯利康開始共同開發(fā)Brodalumab，觀察治療患者自殺意念和行為事件，這可能會(huì)影響到上市后的標(biāo)簽說明。2015年9月，阿斯利康授予協(xié)和發(fā)酵麒麟公司在日本及亞洲某些市場獨(dú)家開發(fā)權(quán)和商業(yè)化Brodalumab的權(quán)利。協(xié)和發(fā)酵麒麟已在日本提出申請(qǐng)上市。
另一只有前途的靶點(diǎn)是IL-23p19亞單位，如Guselkumab（CNTO1959；楊森）和Tildrakizumab（默沙東/太陽制藥）。與Ustekinumab不同，這些單克隆抗體不影響輔助性T細(xì)胞1型免疫反應(yīng)，并具有優(yōu)越的安全性。Guselkumab來源于人組合抗體庫（HuCAL，MorphoSys公司），用于治療斑塊型銀屑病和紅皮病型銀屑病研究處于Ⅲ期臨床開發(fā)中。Guselkumab在Ⅱ期X PLORE試驗(yàn)中，治療銀屑病優(yōu)于阿達(dá)木單抗。Tildrakizumab治療中度至重度銀屑病患者的研究已進(jìn)入到Ⅲ期（兩項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2019年完成）。