【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Epizyme的表觀遺傳藥物、EZH2抑制劑tazemetostat的IND申請(qǐng)被FDA受理，將開(kāi)始BAP1缺失間皮瘤的臨床開(kāi)發(fā)。40-60%的新發(fā)生間皮瘤屬于BAP1缺失型，Epizyme準(zhǔn)備今年第三季度開(kāi)始間皮瘤的二期臨床試驗(yàn)。Tazemetostat已經(jīng)在淋巴瘤的二期臨床研究中。

【藥源解析】：每年IND有很多，但是因?yàn)楸碛^遺傳藥物雖然可能有很大潛力但目前還處于艱難的爬坡階段，所以即使只是IND也值得討論一下。在免疫療法大潮出現(xiàn)之前，表觀遺傳學(xué)一度被認(rèn)為是一個(gè)重要的抗腫瘤研究方向。表觀遺傳蛋白通過(guò)化學(xué)改造DNA、組蛋白而控制基因的表達(dá)，即使基因組成完全一樣的雙胞胎由于DNA、組蛋白修飾不同可以有不同身高、體重、疾病。EZH2是一個(gè)叫做PRC2的甲基化復(fù)合物的催化酶部分，在胚胎發(fā)育時(shí)很活躍，成人后活性大大下降。EZH2甲基化H3組蛋白第27位賴(lài)氨酸，如果過(guò)度活躍會(huì)限制抑癌基因的表達(dá)。

EZH2是表觀遺傳學(xué)中最為成熟的靶點(diǎn)，而Epizyme是表觀遺傳學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)者之一。GSK也有一個(gè)較為領(lǐng)先的EZH2抑制劑，但tazemetostat是FIC。因?yàn)镋ZH2在淋巴癌中變異或過(guò)度表達(dá)最多，所以EZH2抑制劑的第一個(gè)適應(yīng)癥是淋巴癌，但目前為止效果一般。間皮瘤作為實(shí)體瘤微環(huán)境更為復(fù)雜，今年早些時(shí)候阿斯利康宣的CTLA4抗體tremelimumab在一個(gè)間皮瘤的二期臨床試驗(yàn)失利，這個(gè)相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤依然沒(méi)有化療以外的有效療法。

目前上市的表觀遺傳藥物以治療血液癌癥的HDAC和DNMT抑制劑為主，EZH2是HMT里比較領(lǐng)先的。另一個(gè)HMT抑制劑，Epizyme自己的DOT1L抑制劑EPZ-5676也臨床表現(xiàn)一般。但是表觀遺傳學(xué)還處于早期，理論上講表觀遺傳蛋白的變化影響基因表達(dá)的生態(tài)環(huán)境，所以可能會(huì)有和調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)途徑不同的治療效果。另一類(lèi)表觀遺傳蛋白BET最近也非常引入注目。

表觀遺傳蛋白當(dāng)然也影響免疫相關(guān)基因的表達(dá)，所以和免疫療法的組合代表了現(xiàn)在腫瘤治療最前沿。今年在一個(gè)小型肺癌實(shí)驗(yàn)中，HDAC和DNMT抑制劑（兩中表觀遺傳藥物）和Opdivo聯(lián)用顯示一定前景（6人中4人存活兩年以上）。當(dāng)然這都是非常早期的結(jié)果，但是如果考慮到表觀遺傳機(jī)理的獨(dú)特性，這些臨床觀察還是令人充滿(mǎn)希望。