6月21-22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在北京召開仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作會議。會議強(qiáng)調(diào)，一致性評價工作要強(qiáng)化企業(yè)主體責(zé)任，既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。企業(yè)要有取有舍，選擇最有把握的品種，做好基礎(chǔ)研究，選好參比制劑，盡早開展試驗。
記者在近日召開的多個會議上了解到，目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為緊缺的臨床資源已成為除了參比制劑之外掣肘仿制藥一致性評價的第二大要素，這一困境自臨床試驗數(shù)據(jù)核查后更加凸顯。對此，來自業(yè)內(nèi)多個領(lǐng)域的專家也提出了各自的看法和建議。

管控風(fēng)險因素，受試者數(shù)據(jù)庫亟待建立

設(shè)想一個場景：某個餐前餐后生物利用度相差數(shù)十倍的仿制藥，企業(yè)歷經(jīng)千辛萬苦獲得參比制劑，努力把四條溶出曲線做到與原研藥一致，預(yù)生物等效性（BE）試驗一切順利，然而在正式BE試驗中，一位受試者由于饑餓難耐在空腹給藥前忍不住吃了一塊偷藏的巧克力，生物利用度數(shù)據(jù)出現(xiàn)了相當(dāng)大的誤差，最終甚至有可能導(dǎo)致企業(yè)無法通過BE試驗。
事實上，上述場景可以通過試驗前預(yù)估暴露水平影響的敏感因素在一定程度上進(jìn)行控制，然而有些受試者行為則脫離了企業(yè)可以掌控的范圍，比如臨床試驗受試者在A醫(yī)院參加完BE試驗后緊接著又去B醫(yī)院參加BE試驗。
“一個受試者幾乎同時參加兩個試驗，檢查組會評定為資料不合格，監(jiān)管有問題，這也是去年722臨床試驗數(shù)據(jù)核查中很多企業(yè)落馬的原因?！庇袑＜冶硎?，企業(yè)無法追溯和核實受試者的信息，可謂“躺著也中槍”。
據(jù)記者了解，為了避免一個患者同時參與不同的臨床試驗，很多國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立了全國統(tǒng)一的臨床試驗受試者數(shù)據(jù)庫，錄入受試者的姓名、出生日期等關(guān)鍵信息，以便臨床試驗機(jī)構(gòu)篩查是否存在重復(fù)參加試驗的情況。“鑒于中國臨床試驗數(shù)量較多的處境，我們也應(yīng)該建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫，具體由第三方機(jī)構(gòu)還是監(jiān)管部門管理可以進(jìn)一步探討?！币晃皇煜釭CP檢查的專家表示。
上海醫(yī)藥集團(tuán)科研發(fā)展部總經(jīng)理柯櫻在第16期衛(wèi)生政策上海圓桌會議上也提出了類似的觀點，“我認(rèn)為應(yīng)該建立包括Ⅰ期臨床試驗、BE試驗的受試者數(shù)據(jù)庫，每一個做試驗的人都來登記。如果要做得更細(xì)致，應(yīng)該采取健康受試者持證上崗機(jī)制，這樣整個風(fēng)險就得到了控制，整個BE試驗的價格也會得到大幅度下降，效率就能夠提升。”
記者從國內(nèi)一家開展臨床藥理服務(wù)的CRO公司了解到，目前有大量仿制藥企主動找到CRO公司開展一致性評價，主要是希望通過后者的渠道聯(lián)絡(luò)到合適的臨床機(jī)構(gòu)開展BE試驗，其中以中小型企業(yè)居多。

評定風(fēng)險等級，專業(yè)臨床試驗機(jī)構(gòu)需產(chǎn)業(yè)化

距離2018年底前完成一致性評價任務(wù)的時間并不寬裕，有行業(yè)研究機(jī)構(gòu)按照現(xiàn)有臨床試驗基地數(shù)量和獲得《臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)數(shù)量樂觀估計，2017-2018年共可以完成2000個左右BE試驗（不考慮工藝改進(jìn)的時間），僅完成需要進(jìn)行BE試驗數(shù)量的不足10%。
“大多數(shù)通過GCP認(rèn)證的醫(yī)院為三甲醫(yī)院，需要考慮經(jīng)濟(jì)效益，醫(yī)院床位的臨床經(jīng)濟(jì)效益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過BE試驗帶來的效益，這是提高收費的一個重要原因?！本S歐醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司總裁張侃音指出。
對此，不少業(yè)內(nèi)人士呼吁放開臨床試驗基地，以解臨床資源短缺的燃眉之急。他們認(rèn)為，BE試驗和一般的Ⅰ期臨床試驗以藥動學(xué)參數(shù)為主要評價指標(biāo)，安全風(fēng)險相對較低，沒有必要按照Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗?zāi)菢訃?yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來要求。
在柯櫻看來，在保證風(fēng)險可控的前提下放開準(zhǔn)入不失為一種策略，“政府的管理目標(biāo)，第一是保護(hù)受試者的安全，第二是要獲得真實可靠的臨床數(shù)據(jù)，所以只要把握住這兩個底線就可以往下做?！?br /> “對于絕大多數(shù)基于健康受試者的BE試驗，只要符合GCP監(jiān)管的要求，完全可以學(xué)習(xí)國外把它挪在醫(yī)院體系之外。”柯櫻建議國家下一步可根據(jù)管理的風(fēng)險等級，對臨床基地進(jìn)行細(xì)分的專業(yè)化管理，允許具有資質(zhì)的非醫(yī)療機(jī)構(gòu)來承辦獨立第三方的生物等效性試驗。
據(jù)悉，包括美國在內(nèi)有多個國家的臨床試驗不完全由醫(yī)院承擔(dān)。以某中東國家的一家臨床試驗機(jī)構(gòu)為例，該機(jī)構(gòu)專職進(jìn)行臨床試驗，1997年到2014年間完成1100多項生物等效性試驗，在整個臨床試驗中占據(jù)較大的比例。此外，該機(jī)構(gòu)內(nèi)部建立了HPLC等分析方法，曾通過美國、歐盟、世界衛(wèi)生組織等機(jī)構(gòu)的多次檢查。
上述熟悉國外GCP檢查的專家表示，“國外專業(yè)的臨床試驗機(jī)構(gòu)通過建立專業(yè)的團(tuán)隊，可以提供非常優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，業(yè)務(wù)量也在不斷擴(kuò)展，這對于我們具有借鑒意義。要開始思考如何建立專職從事臨床試驗的機(jī)構(gòu)，以國際化水準(zhǔn)做好臨床試驗?！?br /> “我們要清醒地認(rèn)識到，只有把臨床試驗作為一個規(guī)范化發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，才能有效地阻止造假行為；臨床試驗機(jī)構(gòu)一旦造假，就無法獲得訂單和利潤，從而自動被市場淘汰。”某仿制藥企負(fù)責(zé)人向記者坦言。