對(duì)非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行基因編輯，可帶來有價(jià)值的動(dòng)物模型，用以探索人類遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因和治療策略。然而，到目前為止，密切模擬人類病理和行為缺陷的神經(jīng)系統(tǒng)疾病猴模型，還沒有被成功地制備出來。

8月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》在線刊登了我國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)重要研究成果，這項(xiàng)研究采用TALEN技術(shù)，制備了小頭畸形致病基因MCPH1突變體食蟹猴模型，并對(duì)這種MCPH猴模型的表型進(jìn)行了描述。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院的項(xiàng)鵬教授、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的楊世華教授和中科院北京動(dòng)物所的周琪研究員，是本文的共同通訊作者。

人類胚胎干細(xì)胞可以用來開發(fā)各種不同的體外類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，包括腦組織，可用于了解器官發(fā)生和疾病的相關(guān)機(jī)制。然而，人類的大腦包含超過1700億個(gè)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞，它們分布在各個(gè)腦區(qū)。離體器官發(fā)生仍然不能充分地模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病。

在最近的幾十年中，基因編輯的動(dòng)物模型，特別是嚙齒類動(dòng)物模型，已經(jīng)被制備出來，用以加深我們對(duì)于致病機(jī)制的理解，并測(cè)試人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在療法。然而，因?yàn)槿祟惡蛧X類動(dòng)物之間在行為、生理和解剖學(xué)上有著許多的差異，所以，許多嚙齒類動(dòng)物模型不能真實(shí)地模擬人類的病情。由于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的感知、認(rèn)知和行為技能與人類非常相似，所以，開發(fā)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)非常有助于我們理解在人類大腦中運(yùn)作的機(jī)制。

常染色體隱性遺傳性小頭畸形（MCPH）是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，其主要臨床特征是頭圍減小伴隨一定程度非進(jìn)行性智力退化。目前已經(jīng)確定了超過12個(gè)致病基因；第一個(gè)被稱為MCPH1。進(jìn)化研究表明，MCPH1基因的變化對(duì)于人類大腦的增大起著重要作用。此外，該基因在人類和大猿的進(jìn)化過程中顯示了積極選擇的證據(jù)。

MCPH1基因的截短可引起大腦尺寸顯著降低與身材矮小。一些患者表現(xiàn)出智力缺陷和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括痙攣。磁共振成像（MRI）顯示腦畸形的存在，如大腦中一個(gè)簡(jiǎn)化的腦回格局，和胼胝體腦的發(fā)育不全。幾項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的研究表明，MCPH1基因缺陷小鼠可表現(xiàn)出小頭畸形的一些關(guān)鍵特征，從而有助于我們了解致病機(jī)制。例如，Chen等人報(bào)道，MCPH1基因敲除小鼠表現(xiàn)出小的頭骨大小和聽力障礙。另一組研究也發(fā)現(xiàn)，由于海馬神經(jīng)前體細(xì)胞從對(duì)稱到不對(duì)稱分裂的過早切換，阻斷MCPH1可引起小頭畸形。到目前為止，研究人員在小鼠模型中沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)癥狀，并不是所有的MCPH1突變小鼠會(huì)表現(xiàn)出在人類患者中觀察到的大腦尺寸嚴(yán)重降低。因此，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型是十分可取的。相關(guān)閱讀：Nature聚焦中國(guó)：靈長(zhǎng)動(dòng)物研究的圣地。

人類疾病的轉(zhuǎn)基因猴模型，如亨廷頓舞蹈病轉(zhuǎn)基因猴模型和自閉癥相關(guān)基因MECP2轉(zhuǎn)基因猴模型，已被創(chuàng)建出來，并被認(rèn)為能夠比嚙齒類動(dòng)物更好地模擬人類的行為和認(rèn)知表型（相關(guān)研究：中科院發(fā)表Nature頭條文章：世界首建自閉癥轉(zhuǎn)基因猴）。然而，在猴子中進(jìn)行精確的基因編輯，仍然是一件耗時(shí)和困難的事情。

最近，一些研究使用轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶（TALENs）或CRISPR/Cas9改良了基因編輯技術(shù)。有兩組科學(xué)家曾經(jīng)報(bào)道用TALENs制備MECP2基因敲除猴子模型（相關(guān)研究：中國(guó)學(xué)者報(bào)道TALEN介導(dǎo)的獼猴和食蟹猴的基因敲除）。然而，目前尚不清楚的是，TALEN介導(dǎo)的基因突變形成，是否能在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中有效破壞靶基因功能，并概括疾病表型。

在這項(xiàng)研究中，研究人員采用TALENs，制備了一個(gè)攜帶雙等位基因MCPH1突變的食蟹猴（Macaca fascicularis）模型。這種猴子模型能夠概括患者中觀察到的最重要臨床特征，包括標(biāo)志性的頭圍減少、染色體早期凝集（PCC）、胼胝體的發(fā)育不全和上肢痙攣。

此外，MCPH1在突變的真皮成纖維細(xì)胞中的過度表達(dá)，可緩解PCC綜合征。這只猴子模型可以幫助我們闡明MCPH1在人類小頭畸形發(fā)病機(jī)制中的作用，并讓我們更好的了解這種蛋白質(zhì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦進(jìn)化中的功能。