藥物一致性評(píng)價(jià)、工藝核對(duì)、上市后再評(píng)價(jià)被業(yè)內(nèi)稱(chēng)為“批文清查三部曲”。除了“一致性評(píng)價(jià)”是相對(duì)新鮮名詞，后面兩者多年來(lái)一直在進(jìn)行，其中“上市后再評(píng)價(jià)”仍有后著。
6月30日，CFDA辦公廳發(fā)布關(guān)于馬來(lái)酸桂哌齊特注射液上市后臨床研究有關(guān)事宜的通知，要求已經(jīng)獲批的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液開(kāi)展上市后臨床研究，并要求其須在2018年6月30日前完成。
藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控越來(lái)越受到我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)的重視，已上市藥品將面臨上市后再評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)。

思考：再評(píng)價(jià)政策對(duì)批文的影響
政策回顧與重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)

上市后再評(píng)價(jià)研究的推動(dòng)主要是為了保證藥品的質(zhì)量，1990年原衛(wèi)生部藥政局曾對(duì)西藥地方標(biāo)準(zhǔn)品種進(jìn)行再評(píng)價(jià)工作，并于1996年和1998年進(jìn)一步明確了該項(xiàng)工作的范圍、計(jì)劃、原則和要求。1998年10月、11月，原國(guó)家局依照“整頓一類(lèi)，清理一類(lèi)”的要求，經(jīng)由國(guó)家藥典委員會(huì)組織對(duì)非抗生素類(lèi)抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥共400余種地方標(biāo)準(zhǔn)品種進(jìn)行了再評(píng)價(jià)。由此可知，對(duì)于已上市的藥品而言，再評(píng)價(jià)研究并不算新鮮事。
最近一次由原國(guó)家局發(fā)起的再評(píng)價(jià)是2009年，主要是加強(qiáng)中藥注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并對(duì)重點(diǎn)品種如雙黃連注射劑、參麥注射劑、魚(yú)腥草注射液和魚(yú)金注射液組織開(kāi)展綜合評(píng)價(jià)。2010年原國(guó)家局組織制定了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)非臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》《企業(yè)對(duì)中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制能力評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》和《中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指導(dǎo)原則（試行）》共7個(gè)技術(shù)。

再評(píng)價(jià)對(duì)批文的淘汰作用

2002年3月21日前，原國(guó)家局曾對(duì)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)所有合法生產(chǎn)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行換發(fā)，包括各藥品生產(chǎn)企業(yè)歷年經(jīng)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的合法生產(chǎn)的所有藥品（含生物制品，違規(guī)審批的藥品除外）。當(dāng)時(shí)參加化學(xué)藥品再評(píng)價(jià)的品種以及中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)品種和中藥保健藥品，在完成整頓工作后也一并換發(fā)了新的藥品批準(zhǔn)文號(hào)。
2009年，原國(guó)家局結(jié)合藥品批準(zhǔn)文號(hào)清查工作開(kāi)展藥品再注冊(cè)。藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件自簽發(fā)之日起生效，有效期為5年。不具備生產(chǎn)條件、質(zhì)量不能保證、安全風(fēng)險(xiǎn)高的品種將會(huì)不予再注冊(cè)。當(dāng)時(shí)清除了一批注射劑類(lèi)藥品，即生產(chǎn)工藝和處方核查工作中未核查的、或者核查結(jié)果為“責(zé)令停產(chǎn)”的藥品。
通過(guò)分析2002年的批文，2009-2010年的再注冊(cè)批文和5年一次再注冊(cè)批文的現(xiàn)狀，可以從側(cè)面了解再評(píng)價(jià)政策的影響程度。
那么，中藥注射劑的再評(píng)價(jià)對(duì)于批文的注銷(xiāo)真的起到推動(dòng)作用了嗎？
咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，參麥注射液普遍都在2015年再注冊(cè)成功，從批文的注冊(cè)來(lái)看，暫無(wú)批文是因?yàn)樵僭u(píng)價(jià)研究導(dǎo)致批文注銷(xiāo)。
雙黃連注射劑方面，截至2016年8月15日，共有批文15個(gè)。其中，產(chǎn)品名為“注射用雙黃連（含凍干）”的批文4個(gè)，分別來(lái)自黑龍江省松花江藥業(yè)有限公司和哈藥集團(tuán)中藥二廠兩個(gè)廠家；產(chǎn)品名為“雙黃連注射液”相對(duì)批文多一些，該產(chǎn)品名共有11個(gè)批文。相對(duì)于2002年的26個(gè)批文[雙黃連注射液21個(gè)批文，注射用雙黃連（含凍干）5個(gè)批文]，批文數(shù)是有所減少的。對(duì)減少的批文進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，被注銷(xiāo)的批文大多是在2010年前后沒(méi)有再注冊(cè)的批文。經(jīng)過(guò)2010年的再注冊(cè)近期沒(méi)有再注冊(cè)的批文只有一個(gè)，為黑龍江省松花江藥業(yè)有限公司的國(guó)藥準(zhǔn)字Z20063433。
魚(yú)腥草注射液從生產(chǎn)批文來(lái)看，現(xiàn)在還有108個(gè)批文，較原有的196個(gè)批文的確減少了不少，然而大部分注銷(xiāo)的批文都因沒(méi)有通過(guò)2010年前后的再注冊(cè)。通過(guò)2010年再注冊(cè)后2015年沒(méi)有再注冊(cè)的批件僅有5個(gè)，分別是國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020341、國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020342、國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020343、國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020512和國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020513。
綜上所述，2009年所推動(dòng)的再評(píng)價(jià)研究影響了雙黃連注射劑和魚(yú)腥草注射液的再注冊(cè)。2009-2010年間已經(jīng)通過(guò)再注冊(cè)的批文，此后再被注銷(xiāo)的批文就不多了。

中藥獨(dú)家品種再評(píng)價(jià)動(dòng)力足

從CDE公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)可以看到，2013年以來(lái)，在進(jìn)行的上市后再評(píng)價(jià)的中藥產(chǎn)品（有在CDE登記公開(kāi)的）僅悅康銀杏葉提取物注射液、參澤舒肝膠囊和麝香通心滴丸。其中，銀杏葉提取物注射液和參澤舒肝膠囊主要再評(píng)價(jià)安全性，麝香通心滴丸主要針對(duì)其治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的療效。在進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)的有龍血通絡(luò)膠囊、雙冬膠囊、金香疏肝片、和胃止瀉膠囊以及大黃總蒽醌膠囊。
以上數(shù)據(jù)表明，2010年以后上市的獨(dú)家中藥口服藥大多會(huì)啟動(dòng)上市后再評(píng)價(jià)項(xiàng)目。相對(duì)而言，2002年上市的中藥注射劑由于生產(chǎn)家數(shù)多，競(jìng)爭(zhēng)大，因而沒(méi)有多大動(dòng)力去執(zhí)行上市再評(píng)價(jià)項(xiàng)目。

趨勢(shì)：未來(lái)的幾個(gè)重要政策導(dǎo)向

藥品上市后再評(píng)價(jià)是一個(gè)長(zhǎng)期、持續(xù)的過(guò)程。雖然按照現(xiàn)有的藥事管理制度，監(jiān)管部門(mén)在藥品上市前的研發(fā)、審批階段已經(jīng)對(duì)該藥品的風(fēng)險(xiǎn)與收益平衡機(jī)制做了評(píng)估，但出于藥品的安全性等需求，藥品上市后仍需要繼續(xù)評(píng)價(jià)。而藥品的不良反應(yīng)有可能隨著用量的增加逐漸被暴露。此外，上市多年的“老藥”也要監(jiān)測(cè)其與其他藥品聯(lián)合使用時(shí)出現(xiàn)新不良反應(yīng)的可能性。

美日經(jīng)驗(yàn)：他山之石的借鑒與啟發(fā)

先來(lái)看看美國(guó)經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)通過(guò)藥物監(jiān)察項(xiàng)目收集報(bào)告，建立藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)；評(píng)估藥品商品名、標(biāo)簽、包裝，避免處方、分發(fā)和藥品管理中出現(xiàn)的治療錯(cuò)誤，以避免因藥品商品名與已上市的其他產(chǎn)品相似而產(chǎn)生的使用錯(cuò)誤。此外，美國(guó)藥品評(píng)價(jià)與研究中心還建立了“藥品再評(píng)價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范”，該規(guī)范包括對(duì)藥品審評(píng)的過(guò)程、程序、內(nèi)容、管理方式等諸多方面的規(guī)定，不僅僅局限于上市后藥品再評(píng)價(jià)工作。
日本則將上市后藥品再評(píng)價(jià)工作分為“定期再評(píng)價(jià)”和“臨時(shí)再評(píng)價(jià)”兩種模式?！岸ㄆ谠僭u(píng)價(jià)”是通過(guò)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)調(diào)研做出是否進(jìn)行再評(píng)價(jià)的篩選，在篩選過(guò)程中，會(huì)篩選出有問(wèn)題的文獻(xiàn)，并對(duì)問(wèn)題文獻(xiàn)進(jìn)行綜合整理，委托企業(yè)調(diào)查。受委托企業(yè)提交《文獻(xiàn)調(diào)查報(bào)告書(shū)》后，由“藥事食品衛(wèi)生審議會(huì)”確定是否進(jìn)行再評(píng)價(jià)?！芭R時(shí)再評(píng)價(jià)”是針對(duì)緊急情況采取的評(píng)價(jià)措施。

我國(guó)政策：關(guān)聯(lián)藥典淘汰機(jī)制，未來(lái)納入再評(píng)價(jià)的方向

為什么新獲批的中藥新藥需要啟動(dòng)上市后再評(píng)價(jià)？主要是為了讓藥品進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄、醫(yī)療保險(xiǎn)目錄遴選，提供上市后再評(píng)價(jià)的臨床研究數(shù)據(jù)將有助于廠家證明其藥物的臨床地位。
2016年2月14日，國(guó)務(wù)院召開(kāi)常務(wù)會(huì)議，部署推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)，會(huì)議確定加大中醫(yī)藥投入和政策扶持，在國(guó)家基本藥物目錄中增加中成藥品種數(shù)量。中藥的政策利好，更是推動(dòng)了獨(dú)家中藥增加再評(píng)價(jià)研究的投入。
2020年版《中國(guó)藥典》近期亦開(kāi)始啟動(dòng)編輯。2020版藥典將以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，重點(diǎn)關(guān)注臨床用量大、安全風(fēng)險(xiǎn)高、質(zhì)量問(wèn)題較多的品種，結(jié)合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)清理，建立標(biāo)準(zhǔn)淘汰機(jī)制。一是對(duì)現(xiàn)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行清理，不符合藥典收載原則的，藥典將不再予以收載；二是淘汰那些沒(méi)有文號(hào)、長(zhǎng)期沒(méi)有生產(chǎn)、無(wú)法控制質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)；三是需要對(duì)藥品臨床價(jià)值或風(fēng)險(xiǎn)效益進(jìn)行評(píng)價(jià)的，藥品再評(píng)價(jià)研究數(shù)據(jù)不佳的將要面臨淘汰。這亦推動(dòng)企業(yè)開(kāi)展再評(píng)價(jià)項(xiàng)目。
從安全性的角度而言，國(guó)家下一步將有可能要求多組分生化藥注射劑、中藥口服藥和中藥配方顆粒進(jìn)行上市再評(píng)價(jià)研究。中藥注射劑的上市再評(píng)價(jià)有可能像化藥一致性評(píng)價(jià)那樣設(shè)定最后期限。部分安全性和療效存疑、臨床用量較大的藥品也可能進(jìn)入國(guó)家再評(píng)價(jià)研究名單。
此外，國(guó)家要求改良型藥品需要證明其臨床有效性，而按舊化學(xué)分類(lèi)獲批的改良型藥品基本沒(méi)有做相關(guān)的試驗(yàn)研究。改良型藥品不適用一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，因此政策面將有可能鼓勵(lì)相關(guān)藥品在一定期限內(nèi)開(kāi)展再評(píng)價(jià)試驗(yàn)。
而對(duì)于國(guó)外已上市使用但國(guó)內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童用藥品種，目前兒科臨床試驗(yàn)的執(zhí)行難度較大，未來(lái)也有可能放開(kāi)注冊(cè)的限制或降低臨床試驗(yàn)門(mén)檻，但須對(duì)上市后的兒童用藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以最大程度保障兒童用藥安全，并為兒童科學(xué)、合理用藥提供信息支撐。