繼啟動(dòng)化學(xué)藥制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)后，CFDA發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》，預(yù)示國(guó)家層面將以藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作為契機(jī)，對(duì)未納入仿制藥一致性評(píng)價(jià)的其他藥品進(jìn)行整體規(guī)范。相對(duì)化學(xué)藥而言，中成藥在工藝核對(duì)中面臨更多的挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)。

總體情況

我國(guó)批準(zhǔn)上市的中成藥約9000個(gè)品種，歸屬于約6300個(gè)處方。其中，對(duì)工藝進(jìn)行過(guò)較為全面研究的約1000個(gè)品種（主要為中藥新藥），大部分品種的生產(chǎn)工藝是基于數(shù)十年前的研究與生產(chǎn)條件，并將工藝參數(shù)等固定于藥品標(biāo)準(zhǔn)之中。盡管藥品標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不斷增加和提高，但工藝及參數(shù)變化不大，而常用生產(chǎn)設(shè)備已與此產(chǎn)生直接沖突，按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的參數(shù)不能達(dá)到制成量等標(biāo)準(zhǔn)要求，無(wú)論是將多余部分棄去還是按實(shí)際制成量生產(chǎn)，都屬違法行為。
例如，原敞口鍋提取，浸膏收得率較低，現(xiàn)在中成藥生產(chǎn)常用的多功能提取罐提取，相同提取時(shí)間內(nèi)浸膏收得率就顯著高于敞口鍋。浸膏收得率高，表示在規(guī)定制成總量（如片劑制成1000片）和規(guī)格（如每片重0.5單位等）的情況下，實(shí)際生產(chǎn)不可能同時(shí)滿足。究其原因，在于研究基礎(chǔ)差，對(duì)于改進(jìn)工藝等研究缺乏激勵(lì)機(jī)制，而對(duì)一些落后工藝采取保守理念。

突出問(wèn)題

煎煮是中成藥生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。以《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的不同復(fù)方制劑中黃芩煎煮情況為例：一清膠囊、一清顆粒規(guī)定煎煮2次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)；金振口服液加水煎煮2次無(wú)時(shí)間規(guī)定；腎炎四味片加水，于80℃溫浸3次，每次2小時(shí)。一清制劑、金振口服液、腎炎四味片黃芩苷轉(zhuǎn)移率分別為：30%、16%和30%。單以黃芩苷評(píng)價(jià)工藝的合理性，黃芩80°C溫浸成本最低，其效果與煎煮2次，共計(jì)2.5小時(shí)的一清制劑效果相同，且優(yōu)于腎炎四味片工藝，意味一清制劑、金振口服液制備工藝還有完善空間？其能耗和成本可能降低。本例說(shuō)明，同一藥材煎煮溫度、時(shí)間在不同品種的標(biāo)準(zhǔn)中放得比較寬。此外，不同廠家甚至同一廠家因提取設(shè)備、生產(chǎn)條件的不同而參數(shù)不完全相同，似乎提取的參數(shù)應(yīng)是一個(gè)范圍而非固定值更為合理。推至其他濃縮、干燥、制粒工藝參數(shù)，同樣具有合理性。
此外，受熱時(shí)間和溫度對(duì)中成藥質(zhì)量有重要影響。臨床使用中藥以湯劑為主，沒(méi)有濃縮、干燥之說(shuō)，煎煮后再濃縮、干燥的制作方式與傳統(tǒng)中藥不符，長(zhǎng)時(shí)間受熱對(duì)其質(zhì)量的影響不得而知。濃縮、干燥同樣是中成藥工藝中的軟肋，品種性狀項(xiàng)顏色適宜較大范圍很常見(jiàn)，有的甚至偏褐色或黑色，一定程度上反應(yīng)出受熱溫度過(guò)高、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能是造成制劑顏色偏深趨勢(shì)的原因。一般情況下，口服固體制劑濃縮、干燥時(shí)間超過(guò)10小時(shí)甚至過(guò)長(zhǎng)，影響不言而喻。
《中國(guó)藥典》（2015）收載的樂(lè)脈顆粒采用低溫薄膜蒸發(fā)（45℃~50℃）濃縮設(shè)備，其質(zhì)量應(yīng)該更有保證，該設(shè)備及工藝的使用可以追溯到原衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（1997年第十二冊(cè)），其他企業(yè)和品種可否采用類(lèi)似的先進(jìn)且合理的濃縮與干燥設(shè)備？如使用該類(lèi)設(shè)備而將其納入工藝“重大改革”是否合理須考量。
另外，關(guān)于中成藥片劑、膠囊、顆粒劑等制劑規(guī)格可否放寬限制，即由企業(yè)自己決定。以復(fù)方丹參片為例，藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定3種規(guī)格，注冊(cè)的實(shí)際規(guī)格多達(dá)30余種，分別為：片重及每片相當(dāng)于飲片（2015版《中國(guó)藥典》，而2005年版該品種項(xiàng)下無(wú)規(guī)格）、每片相當(dāng)于飲片量、每片丹參酮或丹酚酸含量，顯然，后兩種表達(dá)更為合理，消費(fèi)者也不可能以重量規(guī)格判斷是否合算而決定購(gòu)買(mǎi)。
濃縮丸大多規(guī)定每8丸含飲片重量，說(shuō)明將重量作為規(guī)格進(jìn)行的規(guī)定在中成藥標(biāo)準(zhǔn)中也非通行，化學(xué)藥口服固體制劑標(biāo)準(zhǔn)只標(biāo)注每片成分含量而不規(guī)定片重，因此，中成藥規(guī)格如何規(guī)定更為合理值得思考。

如何體系化管理

中成藥管理是一個(gè)體系，有很多常識(shí)、現(xiàn)實(shí)可以借鑒。例如，《中國(guó)藥典》（2015）收載的板藍(lán)根顆粒標(biāo)準(zhǔn)制法規(guī)定水煮醇沉，但板藍(lán)根糖漿不醇沉，如將板藍(lán)根顆粒工藝變更為不醇沉，則可能按照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》規(guī)定三類(lèi)變更（按照新藥要求）申報(bào)。按常識(shí)判斷，這兩種劑型質(zhì)量、療效、安全性差異與制法的關(guān)聯(lián)應(yīng)該不大，鑒于此，是否可對(duì)前述《指導(dǎo)原則（一）》進(jìn)行修訂？中成藥工藝參數(shù)的任何變化，均必須提出藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的合理性值得研究，如現(xiàn)行規(guī)定中的一類(lèi)變更，是否可以考慮為備案管理？除非該變更涉及修改標(biāo)準(zhǔn)，才需提出補(bǔ)充申請(qǐng)，以符合行政審批改革的總體要求。

再評(píng)價(jià)起步

中成藥有中西藥復(fù)方制劑、中藥和生化藥復(fù)方制劑、傳統(tǒng)中藥制劑、提取物制劑等20余類(lèi)，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)中藥的用藥經(jīng)驗(yàn)范圍。將6300個(gè)中成藥處方拆分后發(fā)現(xiàn)，處方涉及約2200個(gè)藥材、180個(gè)化學(xué)藥或化學(xué)品、650個(gè)提取物、油、油脂、加工品、人工制成品，甚至生物或生化制品等。6300個(gè)中成藥功能主治拆分后發(fā)現(xiàn)，涉及約3000個(gè)功效、6000個(gè)主治病、證、癥等，如何準(zhǔn)確解釋或證明這些功能主治、病、證、癥的有效性是重大課題。
分析治療多種病癥的中成藥用法用量后發(fā)現(xiàn)，不同病癥用法用量沒(méi)有區(qū)別，預(yù)防與治療無(wú)差異，急性與慢性無(wú)差異。以9000個(gè)中成藥名稱(chēng)查萬(wàn)方文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索到各種論文近6萬(wàn)篇，其中只有約1200余篇是有一定價(jià)值的臨床研究論文，涉及約400個(gè)中成藥品種。可見(jiàn)中成藥的研究存在大量短板，寄望能以工藝核對(duì)工作為起點(diǎn)，改變不合理的中成藥生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，并全面貫徹供給側(cè)結(jié)構(gòu)改革的精神，以提高中成藥質(zhì)量（包括有效性、合理用藥等評(píng)價(jià)）。