【消息】 近日，CFDA組織起草了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮（征求意見稿）》，10月15日前向社會(huì)公開征求意見。

該文件是此前《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。
自2015年8月《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），以及2016年初《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）兩份重要文件發(fā)布以來，國(guó)家食藥監(jiān)管部門明確了對(duì)于仿制藥必須分批/分步驟進(jìn)行質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的要求，在技術(shù)路線上采取以與參比藥品（制劑）進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的方式為主，對(duì)高溶高滲類（參考BCS-1分類）仿制藥以考察不同條件下的溶出行為一致，并結(jié)合臨床綜合評(píng)價(jià)的方式來推進(jìn)。
隨后，主管部門陸續(xù)發(fā)布了參比制劑遴選和認(rèn)定的一般性原則，企業(yè)層面則陸續(xù)進(jìn)行了參比制劑推薦及備案。從仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作推進(jìn)的情況來看，仍然有相當(dāng)數(shù)量的仿制藥由于各種原因難以找到或確定參比制劑。對(duì)于這類仿制藥的質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作，本次征求意見稿明確了必須用開展臨床有效性試驗(yàn)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。
意見稿再一次闡釋了仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作必須以藥品的臨床價(jià)值為判定標(biāo)準(zhǔn)的最高原則。
多年來，對(duì)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)路線一直存在“溶出派”和“BE派”之爭(zhēng)，前者以日本近年來推進(jìn)仿制藥質(zhì)量提升的實(shí)踐為參考依據(jù)，并根據(jù)我國(guó)產(chǎn)業(yè)界低水平重復(fù)發(fā)展的現(xiàn)實(shí)狀況提出，應(yīng)該說具有一定的產(chǎn)業(yè)民意基礎(chǔ)。但用不同條件下多條溶出度曲線與參比制劑溶出曲線進(jìn)行擬合的情況來進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的方法，在邏輯上仍然存在著“假陰性”和“假陽性”的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)：前者對(duì)應(yīng)存在患者用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，后者對(duì)應(yīng)企業(yè)面臨失實(shí)的評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)。
同時(shí)，應(yīng)當(dāng)客觀認(rèn)識(shí)到，日本藥品監(jiān)管當(dāng)局在推進(jìn)溶出行為一致性評(píng)價(jià)工作的同時(shí)，其工作基礎(chǔ)仍然是以仿制藥的BE評(píng)價(jià)結(jié)論一致為主。因此，我國(guó)主管部門在決定仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)路線時(shí)，最終選擇了以ICH監(jiān)管框架下通行的判定準(zhǔn)則——即以仿制藥的生物學(xué)評(píng)價(jià)作為一致性評(píng)價(jià)判定的基本原則。這個(gè)技術(shù)路線也吻合主流藥品監(jiān)管體系評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量與療效一致性的“五步策略”：藥學(xué)基礎(chǔ)一致；cGMP規(guī)范下生產(chǎn)；生物等效；標(biāo)簽（說明書）一致；以及臨床等效。
確定上述技術(shù)路線之后，對(duì)于我國(guó)以仿制藥為主的制藥工業(yè)體系而言，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作帶來的技術(shù)壓力、經(jīng)濟(jì)壓力、政策壓力以及市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。對(duì)大多數(shù)企業(yè)來說，為滿足仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的要求，都需要下極大的決心、付出極大的努力來推進(jìn)相關(guān)工作。
此次文件發(fā)布，對(duì)于評(píng)價(jià)技術(shù)不明確、缺乏參比制劑的這類仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作指明了評(píng)價(jià)要求，最終必須以進(jìn)行臨床療效驗(yàn)證的方式來進(jìn)行。仿制藥企投入不菲的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、總結(jié)和報(bào)告工作必須列入議事日程。鑒于仿制藥質(zhì)量與療效評(píng)價(jià)的時(shí)間階段性目標(biāo)已明確，屆時(shí)無法通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品種面臨準(zhǔn)入出局的命運(yùn)，相關(guān)企業(yè)應(yīng)當(dāng)審時(shí)度勢(shì)，理性決策。
當(dāng)然，也應(yīng)看到，即便是對(duì)這類找不到且無法確定參比制劑的仿制藥要求進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)來進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，在此次意見稿的技術(shù)原則中，也僅提出了“以安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照來進(jìn)行優(yōu)效性或非劣效性試驗(yàn)”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這是仿制藥在臨床上應(yīng)該具備的、最基本的療效要求，并非高不可攀。這個(gè)要求也僅是作為“藥品”的最低的法定要求。如果連這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都無法滿足，相關(guān)品種不應(yīng)該具備作為“藥品”而存在的資格，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)決從市場(chǎng)上清理出局。
從這個(gè)意義上來說，和藥品的藥學(xué)等效、生物等效的要求一樣，仿制藥的臨床有效性評(píng)價(jià)僅僅只是我國(guó)仿制藥行業(yè)補(bǔ)上歷史上所欠缺而又必須上的一節(jié)必修課。

也來說幾句<<<

未來申報(bào)新指引
毫無疑問，意見稿是國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)文件的重要執(zhí)行步驟。人體生物等效性試驗(yàn)，是支持仿制藥上市的主要臨床依據(jù)，對(duì)于無法找到且無法確認(rèn)參比制劑的化藥仿制藥，生產(chǎn)企業(yè)開展仿制藥的臨床有效性試驗(yàn)是為了保證患者能夠用上療效好的藥物，這將對(duì)中國(guó)仿制藥申報(bào)帶來新的影響。
1.減少低水平重復(fù) 對(duì)仿制藥的要求提高了，肯定會(huì)增加一些研發(fā)成本，這將促使藥企在選擇沒有參比制劑的仿制藥時(shí)，必須評(píng)估其臨床是否急需和市場(chǎng)回報(bào)率，減少重復(fù)申報(bào)。
2.追蹤同類藥物研發(fā)進(jìn)展 意見稿規(guī)定，要在臨床試驗(yàn)中比較出試驗(yàn)藥物的“有效性”，并首先根據(jù)背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行初步判斷，這將促使藥企在投入仿制藥研發(fā)前，就必須對(duì)同類型的藥物進(jìn)行可行性分析和評(píng)估，并追蹤同類藥物的進(jìn)展。
3.深入研究相關(guān)政策 意見稿指出，應(yīng)參考意見稿以及其他臨床試驗(yàn)相關(guān)文件，藥企必須深入研究各有關(guān)文件和規(guī)定。由于臨床試驗(yàn)過程的特殊性，在這些文件基礎(chǔ)上，主管部門如果還能根據(jù)不同研發(fā)領(lǐng)域和不同類型藥物進(jìn)行指導(dǎo)，將更利于仿制藥新政策的實(shí)施。
4.其他 值得關(guān)注的是，仿制藥進(jìn)行臨床有效性研究，如僅使用安慰劑的話，評(píng)價(jià)其療效的難度會(huì)增加。
市場(chǎng)上沒有參比制劑且又是臨床急需藥物，說明市場(chǎng)同類型藥物缺乏，也就缺乏臨床試驗(yàn)的參考方案，更需要有相應(yīng)臨床研究指導(dǎo)原則，才能少走彎路，減少研發(fā)的資金和時(shí)間成本，使物美價(jià)廉的仿制藥盡快上市。
另外，對(duì)于臨床急需、又沒有參比制劑的藥物臨床試驗(yàn)，其臨床終點(diǎn)的判斷、替代終點(diǎn)和標(biāo)志物的選擇，也是臨床試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵。在確定之前，增加藥企與審評(píng)專家的互動(dòng)，有利于提高臨床急需仿制藥試驗(yàn)成功的幾率。（秦衛(wèi)華）

投入與否由臨床價(jià)值決定

本征求意見稿作為《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則的通告》等指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件，對(duì)“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)”在技術(shù)操作層面提出了更為具體的原則和要求。
意見稿反復(fù)強(qiáng)調(diào)了仿制藥在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，個(gè)人理解就是，它反復(fù)提醒研究者，不僅新仿制藥立項(xiàng)首先應(yīng)考慮其臨床價(jià)值，現(xiàn)有的仿制藥品種，若在一致性評(píng)價(jià)研究中需開展臨床有效性試驗(yàn)，同樣需首先關(guān)注其臨床價(jià)值?；谄浔尘靶畔⒑脱C醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況，對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷的結(jié)果若經(jīng)不起推敲，則無需再做無意義的投入。