阿斯利康研發(fā)和生產(chǎn)的耐信，曾經(jīng)是制藥業(yè)最為傳奇的重磅炸彈，該藥可用于治療胃灼熱、胃食管返流病、胃潰瘍和食道損壞，可預(yù)防因止痛藥引發(fā)的胃病。過去20年中，阿斯利康投入了十幾億美元通過電視、廣播和互聯(lián)網(wǎng)廣告打造紫色品牌，使其成為該領(lǐng)域里最暢銷的處方藥。 這一著名的重磅藥物在2014年5月專利到期，很多制藥企業(yè)都計(jì)劃開發(fā)這一藥物的仿制版。
在2015年，阿斯利康以仿制藥在外觀和顏色上與耐信過于相似為由，向法院起訴印度仿制藥企業(yè)Dr.Reddy。
很多業(yè)內(nèi)人士或許沒想到，這其實(shí)與FDA近年來希望仿制藥與原研藥在外觀上盡量相似的提法相左。不過，原研藥的外觀普遍都會(huì)申請(qǐng)外觀專利，仿制藥向原研藥外觀貼近其中存在的法律風(fēng)險(xiǎn)也不能忽略。
美國商標(biāo)法一直致力于捍衛(wèi)對(duì)原研藥外觀的專利保護(hù)。同時(shí)，一個(gè)疑問再次被喚起，仿制藥應(yīng)該和原研藥越像越好？還是要看起來稍微有一些不同？
1 仿制藥不能簡單沿襲原研外觀
FDA《仿制藥片劑、膠囊大小、形狀和其它物理屬性》的指南關(guān)注仿制藥功能性問題（該指南草案于2015年6月發(fā)布）。
FDA的仿制藥辦公室（OGD）提出仿制藥物理屬性的要求，即要求仿制藥片劑和膠囊在外形、大小上與品牌藥更相似。此外，時(shí)任OGD副主任約翰·皮特森博士在FDA網(wǎng)站上發(fā)布“仿制藥物理屬性的重要性”，表示仿制藥的外觀與參照藥品（RLD）不同可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。
其實(shí)，對(duì)于仿制藥采取什么樣的外觀，美國一直沒有專門的要求。
1984年，維克斯曼—哈奇法案獲得通過后，在審評(píng)簡略新藥申請(qǐng)（ANDA，AbbreviatedNewDrugApplication）時(shí)很少會(huì)考慮到這些功能性問題。ANDA同一概念包括產(chǎn)品具有相同的劑型、給藥途徑、規(guī)格和活性成分。
國際上，仿制藥與被仿制藥要有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用。至于外觀，并沒有法律規(guī)定必須相同。
從仿制藥開發(fā)的角度看，如果形狀對(duì)一致性研究的影響特別大，那么形狀就成為一個(gè)影響患者依從性的關(guān)鍵因素。
為了努力避免商品外觀的侵權(quán)問題，仿制藥生產(chǎn)商將他們的仿制產(chǎn)品設(shè)計(jì)得與所仿制的RLD看起來有所不同。品牌藥公司出于商業(yè)或用藥區(qū)分性等目的設(shè)計(jì)獨(dú)特的形狀（例如，Valium（地西泮）片劑有一個(gè)“V”字在片子中心，或具有獨(dú)特形狀和刻痕外形的Desyrel（曲唑酮）片），仿制藥公司通過設(shè)計(jì)產(chǎn)品不同的形狀避免與這類獨(dú)特的特征相沖突。
隨著時(shí)間的推進(jìn)，F(xiàn)DA逐漸意識(shí)到仿制產(chǎn)品屬性的這些變化可能影響用藥的順應(yīng)性或引發(fā)關(guān)于藥劑師是否能配發(fā)合適藥物的問題。
盡管輔有警告標(biāo)簽以及藥劑師在配發(fā)時(shí)提供的咨詢或其他信息，這些產(chǎn)品的差異仍可能發(fā)生。當(dāng)產(chǎn)品替換發(fā)生時(shí)，患者可能質(zhì)疑顏色、大小或形狀的改變，他們可能會(huì)擔(dān)心藥物強(qiáng)度錯(cuò)誤或配發(fā)錯(cuò)誤的藥品。
而片劑與膠囊的大小和形狀會(huì)影響產(chǎn)品通過咽喉與食道的過程，并且可能會(huì)直接影響患者吞服某種藥品的能力。
相比之下，原研藥上市之初，對(duì)于口服制劑的物理特性都要進(jìn)行相關(guān)的研究，畢竟，外觀和包衣對(duì)穩(wěn)定性和溶出曲線都會(huì)有影響。因此，原研藥采取的外觀方案一般來說，已經(jīng)是最佳方案。
從90年代開始，F(xiàn)DA就發(fā)現(xiàn)，如果仿制藥與原研藥之間存在巨大差異，將產(chǎn)生安全風(fēng)險(xiǎn)。FDA非常希望仿制藥制造商在生產(chǎn)仿制藥時(shí)，能考慮藥物的物理特性。
經(jīng)過多年的研究，如果在24種物理特性上存在差異，可能會(huì)影響患者對(duì)藥物治療方案的依從性和可接受性，甚至可能導(dǎo)致用藥差錯(cuò)。
2 外觀如何發(fā)揮作用
面對(duì)阿斯利康的起訴，特拉華州聯(lián)邦法院發(fā)布對(duì)Dr.Reddy公司的臨時(shí)禁制令，禁止其銷售阿斯利康藥品耐信的仿制藥，因?yàn)榉轮扑幍念伾c品牌藥產(chǎn)品太過接近。
為了贏得仿制藥市場(chǎng)，Dr.Reddy生產(chǎn)的仿制藥也使用紫色膠囊，于2015年9月推出兩種不同深淺的紫色膠囊。
法官認(rèn)為，這可能造成其產(chǎn)品與耐信相同或者是阿斯利康授權(quán)的仿制藥的假象。這可能會(huì)削弱阿斯利康的紫色品牌價(jià)值，并且，如果Dr.Reddy's的仿制藥具有安全性問題，也會(huì)給品牌藥公司帶來風(fēng)險(xiǎn)。
一直以來，仿制藥要不要模仿外觀一直是個(gè)大問題，以往，仿制藥公司主要通過使用不同的顏色和大小來避免外觀專利侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。
據(jù)估計(jì)，美國有超過1600萬人存在吞咽困難，對(duì)于這些病人，服用片劑和膠囊劑變得非常具有挑戰(zhàn)性。
有調(diào)查表明，超過40%的美國人遭受著藥品吞服問題的困擾。在存在吞咽困難的病人中，約1/4的病人向醫(yī)生抱怨這種情況，8%的病人承認(rèn)漏服過藥品，4%的病人甚至終止治療。吞咽困難病人抱怨的主要問題是藥品的尺寸過大。
FDA提出的建議是，患者吞服仿制藥片劑和膠囊時(shí)遇到的困難，可以通過對(duì)品牌藥和仿制藥之間的尺寸差異進(jìn)行制約來解決。從某種意義上，F(xiàn)DA希望晚上市的仿制藥能夠擁有更小的尺寸。
FDA還表示，仿制藥產(chǎn)品應(yīng)該在形狀上與參照藥物相似。其提出的具體建議包括，如果品牌藥的最大尺寸小于17毫米，那么，仿制藥的尺寸不得超過原研藥產(chǎn)品的20%，其容積不得超過原研藥產(chǎn)品的40%。不過，當(dāng)作為參照物的品牌藥直徑小于8毫米時(shí)，仿制藥的大小被允許有一定的靈活性。
3 仿制藥也要有獨(dú)特外觀
相比之下，市場(chǎng)上的其它耐信仿制藥都不是紫色，梯瓦的膠囊是綠色和藍(lán)色，邁蘭的膠囊是白色。法院稱，Dr.Reddy's的膠囊雖然與阿斯利康的版本“不完全相同”，但仍可以使患者感到困惑。
也有公司遵循另一種做法：輝瑞公司自2014年5月起開始銷售耐信的非處方授權(quán)版本，稱為Nexium24HR。輝瑞的藥品外觀是紫色和金色的膠囊，與阿斯利康的耐信幾近相同，并且在以紫色為主的網(wǎng)站上宣傳產(chǎn)品。輝瑞也同意向阿斯利康支付2.5億美元和特許權(quán)使用費(fèi)，以獲得銷售藥品和使用紫色品牌化的權(quán)利。
隨著耐信最關(guān)鍵的專利94190335.4的到期，阿斯利康2011年10月決定與各國仿制藥廠家簽訂協(xié)議，廠家與其達(dá)成合作意向，并付一定金額的專利使用費(fèi)，即可繼續(xù)生產(chǎn)埃索美拉唑通用名藥物。
在阿斯利康和DrReddy’s的官司的結(jié)果影響下，F(xiàn)DA仿制藥審批的機(jī)制也開始進(jìn)行調(diào)整，如果專家組認(rèn)為一種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的非品牌藥丸或膠囊的形狀可能會(huì)對(duì)公眾健康構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，那么，其將會(huì)通知ANDA的擁有者。
在當(dāng)前的法規(guī)下，仿制藥廠家需支付外觀的專利費(fèi)來獲得品牌廠家的授權(quán)，或者自己開發(fā)全新又能保證安全的外觀。不論如此，要想保證患者的依從性和安全性，8毫米是一個(gè)臨界點(diǎn)。
曾經(jīng)有專家進(jìn)行了研究，比較了8毫米圓片、11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片，發(fā)現(xiàn)8毫米圓片的通過時(shí)間明顯短于11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片。
盡管關(guān)于片劑大小對(duì)吞咽時(shí)食道的研究不多，但是可以肯定的是隨著尺寸的增加，它們通過食道的難度也增加。對(duì)于仿制藥廠家來說，在不侵犯原研藥外觀專利的情況下，開發(fā)小于8毫米圓片的仿制藥片劑和膠囊劑是順利通過FDA外觀審批的關(guān)鍵。