PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療多種類型的人類癌癥。然而，盡管這類免疫療法在部分患者中能夠產(chǎn)生相當(dāng)持久的臨床效應(yīng)，但事實上，更多的患者并不能響應(yīng)它們。這幾年，科學(xué)家們一直在尋找這背后的原因。

    之前發(fā)表在nature等雜志上的研究數(shù)據(jù)證實，患者對于PD-1/PD-L1抗體的相應(yīng)力可能與他們腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平有關(guān)。因此，科學(xué)家認(rèn)為對控制PD-L1蛋白表達(dá)和穩(wěn)定性的相關(guān)通路的理解非常重要。

▲圖片來源：Nature

    2017年11月16日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的一個科學(xué)家小組發(fā)表于Nature雜志上的一項研究中在這一方面有了一些重要發(fā)現(xiàn)，他們揭示了調(diào)節(jié)PD-L1蛋白穩(wěn)定性的一個新分子機(jī)制。

    研究人員報告稱，細(xì)胞周期蛋白D-CDK4（cyclin D-CDK4）和Cullin 3SPOPE3連接酶（the Cullin 3SPOP E3 ligase）通過蛋白酶體介導(dǎo)的降解作用（degradation）調(diào)節(jié)了PD-L1蛋白的豐度。在體內(nèi)抑制CDK4/6的表達(dá)提高了PD-L1蛋白水平，這主要是通過抑制細(xì)胞周期蛋白D-CDK4介導(dǎo)的SPOP磷酸化作用，從而促進(jìn)了SPOP的降解。

該研究還證實，在小鼠腫瘤模型中，聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療與抗PD-1免疫療法，有效增強(qiáng)了腫瘤消退，顯著改善了總體生存率。

    CDK4/6，即，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6），是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，也是一種重要的抗癌藥物。CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。

▲圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology

    2015年，一款名為Ibrance（Palbociclib）的全球首個CDK4/6抑制劑獲得美國FDA批準(zhǔn)。Ibrance被譽(yù)為乳腺癌市場的又一重磅藥物，2016年銷售額達(dá)21.35億美元，2017年前三季度累計銷售額已達(dá)24.1億美元。除Ibrance外，今年美國FDA還先后批準(zhǔn)了Kisqali（Ribociclib）、Verzenio（Abemaciclib）這兩款CDK4/6抑制劑上市。

    此前，科學(xué)家們認(rèn)為，CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。然而，近來，越來越多的證據(jù)表明，這類抗癌藥似乎與癌癥免疫療法息息相關(guān)。

▲圖片來源：Nature

    2017年8月，同樣發(fā)表于Nature雜志上的一篇論文證實，CDK4/6抑制劑不僅會阻礙癌細(xì)胞的分裂，還會刺激免疫系統(tǒng)攻擊和殺死癌細(xì)胞。

具體來說，CDK4/6抑制劑通過兩種途徑觸發(fā)了抗腫瘤免疫響應(yīng)。在癌細(xì)胞中，這類藥物使得細(xì)胞表面的異常蛋白大幅增加。這些被稱為抗原的蛋白質(zhì)可以作為免疫系統(tǒng)的信號，表明有病變或癌變細(xì)胞存在，需要被清除。同時，這類藥物還能夠使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells，Tregs）減少。這些細(xì)胞通常會抑制對疾病或感染的免疫響應(yīng)。更少的Tregs會導(dǎo)致更加猛烈的免疫系統(tǒng)攻擊。這些過程的累積效應(yīng)是腫瘤生長的停止或逆轉(zhuǎn)。

    在該研究中，當(dāng)將CDK4/6抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，科學(xué)家們在癌癥小鼠模型中得到了更好的結(jié)果。當(dāng)時，研究者們認(rèn)為，CDK4/6抑制劑似乎能夠使某些癌癥患者對檢查點抑制劑的抗腫瘤效果變得敏感，但具體的機(jī)理并不清楚。

現(xiàn)在看來，最新發(fā)表的這篇Nature論文似乎部分解釋了為什么使用CDK4/6抑制劑會帶來這一效果（CDK4/6抑制劑通過改變PD-L1蛋白的水平影響患者對PD-1/PD-L1抗體這類免疫檢查點抑制劑的響應(yīng)）。研究者們認(rèn)為，這些結(jié)果表明，CDK4/6抑制劑與 PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合有望幫助更多的患者獲益于癌癥免疫療法。

來源：生物探索