2017年1月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“CDE”）官方網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)的通知（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）。

對(duì)此，CDE表示，為了保障公眾用藥安全有效，完善和規(guī)范藥品生產(chǎn)工藝管理，服務(wù)和指導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)展已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝信息登記后的工藝變更研究工作，CDE組織起草了“指導(dǎo)原則”，現(xiàn)在向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。要求于2017年2月28日前反饋至CDE。

這是自2016年8月9日發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見(jiàn)）》（以下簡(jiǎn)稱“工藝核對(duì)公告”）后的首份關(guān)于“生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，這意味著藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)進(jìn)入實(shí)操階段。此前的工藝核對(duì)公告曾明確提出，“如果藥品生產(chǎn)工藝與監(jiān)管部門(mén)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝一致，則可以繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口，并到當(dāng)?shù)厥〖?jí)監(jiān)管部門(mén)備案”；如果不一致，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)文件開(kāi)展充分的研究驗(yàn)證，“經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br /> 那么，現(xiàn)在生產(chǎn)工藝核對(duì)正式開(kāi)啟，如果不一致，到底會(huì)如何？

1、工藝變更研究怎么進(jìn)行？

此次指導(dǎo)原則主要是針對(duì)擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作，主要方向?yàn)橐蛏a(chǎn)工藝變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。覆蓋范圍為化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。不過(guò)，值得注意的是，該指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作，不涉及具體處罰等措施。

CDE為了把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，將變更劃分為三類：Ⅰ類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；Ⅲ類變更屬于較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。指導(dǎo)原則指出，變更類別劃分是為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)有針對(duì)性地開(kāi)展變更研究。

由于此次指導(dǎo)原則所針對(duì)的是已上市化學(xué)藥品，因此變更及變更研究則以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。此外，如果通過(guò)其它科學(xué)的研究所得到的結(jié)論能夠證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，CDE認(rèn)為可以不必完全按照該指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。

對(duì)于已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則方面，主要堅(jiān)持：第一，藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體。藥品生產(chǎn)企業(yè)要對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有全面和準(zhǔn)確的了解，在考慮對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。生產(chǎn)企業(yè)除了要研究工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等，還需要注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更影響，是否符合國(guó)際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，與原研產(chǎn)品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。

第二是全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。由于藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的關(guān)系緊密，生產(chǎn)工藝的變更可能對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響，因此CDE要求企業(yè)在無(wú)法準(zhǔn)確判斷變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，要進(jìn)一步深入研究，綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更的影響。主要從產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行評(píng)估，此外，還要評(píng)估工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性，要求生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與原研產(chǎn)品保持質(zhì)量等同，臨床等效。

第三研究用樣品的選擇原則是研究驗(yàn)證應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模的樣品，具體而言，生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與變更產(chǎn)品/原研產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1-3批樣品進(jìn)行。

第四是關(guān)聯(lián)變更的研究原則。CDE指出，生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的，因此指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其它變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，指導(dǎo)原則要求，研究工作可按照指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更工作的基本思路分別進(jìn)行。

其實(shí)，通過(guò)對(duì)“指導(dǎo)原則”的詳細(xì)分析，此次主要是從結(jié)果入手，主要是確?！鞍踩?、有效性、質(zhì)量可控性”，整體而言就是變更前后的效果對(duì)比，仿制與原研的對(duì)比。從要達(dá)到的結(jié)果來(lái)看，此次的工藝一致性涉及到了“仿制藥一致性”的問(wèn)題，即要求在工藝階段與原研一致，如果不一致，則需要在結(jié)果上進(jìn)行對(duì)比，也就是仿制藥的一致性。

2、工藝不一致會(huì)如何？

指導(dǎo)原則的出臺(tái)是為了配合藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作，讓生產(chǎn)工藝核對(duì)有據(jù)可循。而對(duì)于研究之后，無(wú)法達(dá)到一致要求，或者“安全性、有效性、質(zhì)量可控性”產(chǎn)生負(fù)面的，會(huì)不會(huì)如《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見(jiàn)）》所言？

工藝核對(duì)公告指出，如果一致，“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)。省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)對(duì)企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，于2016年11月1日前上報(bào)CFDA。”如果不一致，“經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br />
然而，在該公告出臺(tái)一陣風(fēng)似的攪動(dòng)行業(yè)之后，關(guān)于工藝核對(duì)并未對(duì)醫(yī)藥企業(yè)造成實(shí)質(zhì)的困擾。但這次指導(dǎo)原則正是配合了“工藝核對(duì)公告”中的“企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種工藝的研究驗(yàn)證、提交補(bǔ)充申請(qǐng)等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)與2017年12月31日前完成工藝核對(duì)?！比绻拔窗磿r(shí)完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。”

也就是說(shuō)，工藝核對(duì)正在進(jìn)入新的階段。不過(guò)，到底工藝核對(duì)對(duì)企業(yè)影響有多大？在今年的中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)家年會(huì)上，CFDA副局長(zhǎng)吳湞表示，正在執(zhí)行的工藝自查，“是為了讓企業(yè)生產(chǎn)工藝能夠固定下來(lái)，讓那些已經(jīng)改了工藝不要發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如果確實(shí)有風(fēng)險(xiǎn)，我們有辦法來(lái)防止和糾正?！?br />
對(duì)于此前已經(jīng)發(fā)布的工藝自查公告，吳湞表示，CFDA并非要通過(guò)工藝核查一定要改變什么，而是要從監(jiān)管層面清楚的知道企業(yè)改變工藝的原因和目的，以達(dá)到監(jiān)管的有的放矢?？傮w而言，“工藝是制造產(chǎn)品的一個(gè)流程過(guò)程，必須固定，不能擅自改變，法律規(guī)定，如果改變工藝不影響質(zhì)量，企業(yè)備案就可以；如果影響了質(zhì)量，就按普通申請(qǐng)進(jìn)行報(bào)批?！?br />