部分企業(yè)為避免花費巨大的Ⅲ期臨床試驗，或者無法達(dá)到與原研藥相似的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)而采取新藥的臨床開發(fā)路徑。

有數(shù)據(jù)顯示，中國已成為擁有生物類似藥研發(fā)狀態(tài)數(shù)量最多的國家。隨著生物類似藥的蓬勃發(fā)展，中國市場巨大的臨床需求與生物藥的可及性將得到進一步滿足。

近日，記者在由上海商圖主辦的第四屆中國國際生物類似藥論壇上了解到，目前國內(nèi)有53個通過IND申請的生物類似藥，有10個已進入Ⅲ期臨床試驗，如果進展順利，中國第一個生物類似藥有望于2018年獲批上市。

Ⅲ期臨床試驗是否必要存爭議

從目前CFDA頒布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》來看，生物類似藥的臨床研究采取逐步遞進的路徑。即如果前期PK對比研究，PD或PK/PD對比研究足夠證明相似性，企業(yè)可以不用進行臨床有效性對比研究直接提交生物制品許可申請（BLA），但迄今為止國內(nèi)尚未出現(xiàn)成功的案例，企業(yè)仍然是依據(jù)現(xiàn)有法規(guī)要求按部就班開展臨床Ⅰ期和Ⅲ期試驗。

某生物制藥公司總經(jīng)理指出:“生物類似藥開展Ⅲ期臨床試驗代價很大，比如做Avastin的頭對頭比較，我們粗略計算僅購買原研藥就要花費8000萬~1億元，這對企業(yè)而言是相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)，我們需不需要這樣的生物類似藥？這是一個值得探討的問題?！?/p>

記者在會上了解到，原研藥難以采購、費用巨大，以及臨床資源緊缺是國內(nèi)生物類似藥開發(fā)過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。有專家反映，盡管今后臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定放寬，但相關(guān)培訓(xùn)和規(guī)范并非一蹴而就。此外，同類產(chǎn)品高度重復(fù)也進一步加劇了各家企業(yè)爭奪醫(yī)院、臨床專家等優(yōu)質(zhì)資源的現(xiàn)象。

上海某公司CEO劉先生認(rèn)為，考慮到患者的可及性以及臨床資源等問題，生物類似藥應(yīng)該只需要做臨床前質(zhì)量對比研究，通過各種體外生物活性的測試證明相似性?，F(xiàn)有平均超過10個生物測定方法（bioassays）來測試生物相似性，bioassay若有不一致，則需要做PK臨床對比試驗，安全性及免疫原性可以通過上市后再補充。

劉先生指出，根據(jù)FDA及EMA批準(zhǔn)工藝改變的審評指導(dǎo)原則，原研藥工藝變更只要通過ICHQ5E所規(guī)范的可比性研究（主要是質(zhì)量的對比），除非質(zhì)量及生物活性檢測出現(xiàn)非常顯著的不同，很少有需要做到臨床PK/PD的對比研究，臨床療效及大規(guī)模的安全性試驗更是非常罕見，工藝改變后臨床安全性的評估一般都是在銷售后觀察。

“前期的生物藥特性分析是基礎(chǔ)，也是證明相似性最敏感、最經(jīng)濟的方法。”浙江某藥業(yè)股份有限公司CEO吳女士表示，詳盡的表征分析能夠解釋絕大多數(shù)安全性和有效性的問題，只有剩余不確定的問題需要通過非臨床以及臨床研究得到進一步解答。

創(chuàng)新藥還是類似藥路徑選擇需慎重

據(jù)悉，目前CDE允許企業(yè)走新藥或者生物類似藥兩條途徑展開臨床試驗，這也意味著臨床方案設(shè)計可依據(jù)不同品種特性及臨床前對比結(jié)果而相應(yīng)調(diào)整。記者了解到，有部分國內(nèi)企業(yè)為了避免花費巨大的Ⅲ期臨床試驗，或者無法達(dá)到與原研藥相似的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)而采取了新藥的臨床開發(fā)路徑。

事實上，兩種路徑各有利弊。上海百邁博制藥有限公司執(zhí)行總經(jīng)理李晶指出，從臨床試驗的角度來看，無論是新藥途徑還是生物類似藥途徑，都要求和標(biāo)準(zhǔn)治療進行對比，但是具體到不同品種實際情況會有所區(qū)別。

以利妥昔單抗（rituximab）的生物類似藥為例，該單抗的非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療是R-CHOP方案（含利妥昔單抗），所以在這種情況下不管是按照新藥路徑還是類似藥路徑都要和R-CHOP進行對比，而按照類似藥路徑的優(yōu)勢就是一個適應(yīng)癥的獲批可能可以推廣到其他適應(yīng)癥。

然而，曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類似藥的開發(fā)情況截然不同。由于可負(fù)擔(dān)性等原因，該單抗目前在國內(nèi)還未被納入標(biāo)準(zhǔn)療法，其生物類似藥如果按照新藥路徑開發(fā)，對比的標(biāo)準(zhǔn)療法就是化療。

“我們認(rèn)為生物類似藥開發(fā)要兼顧科學(xué)和倫理的原則，不能因為患者無法負(fù)擔(dān)就不承認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)療法，臨床試驗是申辦方出錢不是患者出錢，在明知道患者接受赫賽汀治療有可能延長十幾個月生命的情況下，還把化療作為對照是有違科學(xué)和倫理規(guī)范的?！眲⑾壬粲鯂鴥?nèi)藥企在科學(xué)倫理方面接軌國際理念。

雖然按照新藥路徑在開發(fā)過程中能夠避免與原研藥對照，在一定程度上降低試驗復(fù)雜程度，但據(jù)與會專家透露，目前CDE仍然希望企業(yè)對生物類似藥和原研藥進行頭對頭比較，在證明安全性的基礎(chǔ)上可以先有條件地批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，但后續(xù)必須開始著手頭對頭試驗。

北京某生物CEO李先生指出，目前國內(nèi)的法規(guī)政策強調(diào)創(chuàng)新藥要滿足“新”和“優(yōu)”，如果企業(yè)研發(fā)的生物類似藥又不同又不優(yōu)，實際上違背了產(chǎn)業(yè)的整體發(fā)展趨勢，“企業(yè)需要慎重權(quán)衡開發(fā)路徑。”