近期，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場科學(xué)中心建成目前世界上規(guī)模最大的基于癌癥激酶靶點(diǎn)的高通量細(xì)胞篩選庫。該細(xì)胞庫囊括了近70種癌癥激酶靶點(diǎn)，細(xì)胞種類達(dá)150余種，幾乎覆蓋了目前已知的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的全部激酶及激酶突變細(xì)胞。該細(xì)胞庫的建成，填補(bǔ)了國內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測體系的空白，將為抗腫瘤新藥研發(fā)提供有力支撐。

腫瘤的“精準(zhǔn)醫(yī)療”主要包括精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩個方面，指借助腫瘤患者的遺傳背景和病理特征，確定腫瘤發(fā)病關(guān)鍵因素，個性化地設(shè)計(jì)用藥治療方案。具體來說，許多腫瘤的發(fā)生是由某些與生長相關(guān)的“激酶”發(fā)生突變導(dǎo)致異常活化引起的，因而針對這些突變激酶的抑制劑能夠有效抑制這些激酶的活性，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增長的目的。這些“靶向藥物”的優(yōu)勢在于，他們可以高特異性地抑制致癌靶點(diǎn)，干擾癌細(xì)胞的生長，而不會波及周圍的正常細(xì)胞。因此，相對于化療等常規(guī)治療手段，靶向藥物治療不僅精準(zhǔn)，還可以減少對患者身體不必要的傷害，減輕痛苦，爭取更多的治療時間以延長壽命。

經(jīng)過十幾年的發(fā)展，以個性化為特征的臨床高響應(yīng)率的靶向藥物研發(fā)取得了巨大的進(jìn)展，已經(jīng)有30多個在臨床上使用，但是這些藥物僅能涵蓋10余種癌癥中的某些亞型，而臨床上絕大多數(shù)的癌癥種類及其亞型還沒有與之相對應(yīng)的靶向藥物。此外，隨著臨床用藥治療的發(fā)展，一些激酶出現(xiàn)了變異，產(chǎn)生了耐藥性，也進(jìn)一步加大了新藥開發(fā)的難度。

在此背景下，強(qiáng)磁場中心劉青松藥物學(xué)團(tuán)隊(duì)從零開始，不斷攻克技術(shù)難點(diǎn)，用四年多的時間，以小鼠細(xì)胞為原始模板，采用基因工程的手段，針對目前臨床常見的癌癥相關(guān)激酶靶點(diǎn)，構(gòu)建了僅依賴于目標(biāo)靶點(diǎn)基因生長的大型癌癥激酶細(xì)胞庫。

該細(xì)胞庫目前囊括了與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的近70種主要激酶靶點(diǎn)，涵蓋了絕大多數(shù)在臨床腫瘤病人身上發(fā)現(xiàn)的與臨床治療、耐藥性和預(yù)后相關(guān)的突變，細(xì)胞種類已經(jīng)達(dá)到150余種。是目前世界上規(guī)模最大的基于激酶靶點(diǎn)的全細(xì)胞篩選庫，填補(bǔ)了國內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測體系的空白。(世界另一個同種類型的細(xì)胞庫由美國Carna Biosciences公司提供，該公司目前細(xì)胞種類為93種)。

該細(xì)胞文庫的最大特點(diǎn)有兩個，一是基因變化背景單一，與傳統(tǒng)的復(fù)雜基因背景的癌癥細(xì)胞系相比，能夠更加準(zhǔn)確快速地表明藥物的作用機(jī)制。二是，可以快速地將臨床上新發(fā)現(xiàn)的各種激酶基因突變轉(zhuǎn)化為單一細(xì)胞研究模型，克服了相關(guān)穩(wěn)定細(xì)胞系建系困難，病人原代樣本量少而導(dǎo)致不能繼續(xù)深入研究等問題。

該細(xì)胞庫在藥物研發(fā)中主要有兩大功能，一是檢測藥物對所設(shè)計(jì)靶點(diǎn)的打擊活性，是藥物療效的最關(guān)鍵指標(biāo)。該文庫的細(xì)胞因?yàn)閮H依賴于單一的激酶基因生長，因此如果藥物對細(xì)胞的生長產(chǎn)生了影響，那么就可以判斷藥物對這個靶點(diǎn)激酶的抑制活性。細(xì)胞庫的另一個主要功能是檢測藥物的靶點(diǎn)選擇性，是評價藥物副反應(yīng)的重要指標(biāo)。由于該細(xì)胞庫涵蓋了70多種不同的激酶，因此可以快速判斷藥物對除了目標(biāo)靶點(diǎn)之外的其它激酶的作用，從而有效評估藥物的靶點(diǎn)選擇性，對藥物在臨床上可能產(chǎn)生的毒副作用進(jìn)行預(yù)測。

該細(xì)胞篩選庫主要研發(fā)人員王文超介紹說“此技術(shù)體系在細(xì)胞水平上模擬臨床的癌癥病人，因而又被稱之為‘試管里的病人’”。

“靶子”已備好，接著就是研發(fā)、篩選有效的“子彈”。醫(yī)藥研發(fā)人員需要從成千上萬種化合物中挑選出有研究價值的“藥物前體”，而人工篩選的方法，不僅費(fèi)時費(fèi)力，準(zhǔn)確性也比較低。

為此，劉青松課題組于2013年建成了以抗腫瘤組合藥物篩選為主要研究任務(wù)的高通量藥物篩選和測試技術(shù)平臺，采用自動化操作系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)自動分液、自動加樣和自動檢測一整套的藥物篩選流水線作業(yè)，能達(dá)到每天完成10000個藥物篩選測試的能力。

課題組還自主開發(fā)了國內(nèi)首個將高通量靶向基因測序技術(shù)與高通量體外藥敏檢測技術(shù)相結(jié)合的腫瘤精準(zhǔn)治療技術(shù)體系（HDGS），其核心是利用高通量藥物篩選方法，對腫瘤病人的原代癌癥細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和高通量藥物敏感性檢測，為腫瘤患者最大限度地篩選出可用之藥。同時，檢測腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤驅(qū)動基因和致病基因，通過將基因測序和體外藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行綜合評價的方法，提出針對患者個體的精準(zhǔn)用藥方案，達(dá)到個性化精準(zhǔn)用藥的目標(biāo)。

為了讓更多國內(nèi)致力于新藥開發(fā)的機(jī)構(gòu)得益于這一篩選體系，團(tuán)隊(duì)依托中科普瑞昇生物醫(yī)藥科技有限公司為產(chǎn)業(yè)化推廣平臺，從2016年下半年開始至今，已經(jīng)不間斷地為國內(nèi)近百家科研院所和制藥企業(yè)提供了高質(zhì)量的藥物檢測和篩選服務(wù)，獲得了廣泛的業(yè)界認(rèn)可。