本文提要本文的結(jié)構(gòu)如圖所示：
免責(zé)聲明：本報告僅代表研究員個人觀點，不代表公司的觀點，亦不構(gòu)成任何投資建議。
相關(guān)概念本文的關(guān)鍵詞匯有：
[血腦屏障]
血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)(多半是有害的)由血液進入腦組織。由于人腦天然具備一種“血腦屏障”保護機制，很多藥物難以穿透，無法對腫瘤部位進行治療。同樣由于這種保護機制，國際醫(yī)學(xué)界新興的細胞與免疫抗癌療法也很難獲得期望的療效。
[CNS疾病]
中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)最主體的部分，由腦和脊髓構(gòu)成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括神經(jīng)退行性疾病，腦腫瘤，腦部感染，中風(fēng)等。
正文探究如何通過血腦屏障：
穿過血腦屏障困難重重
由于血腦屏障的存在，很多治療CNS疾病的藥物，無論是小分子藥物還是大分子藥物，都很難依照藥物該有的PK及組織分布特性進入腦組織中，從而限制了很多藥物的使用，使得很多本該有效的藥物由于無法進入腦組織而無法發(fā)揮功效。
科學(xué)家為這個問題也曾做過諸多嘗試。直接的腦部給藥和對BBB血腦屏障進行破壞的方法都對腦組織有著不同程度的損害，會導(dǎo)致感染及組織損傷，并且藥物在腦中的分布和停留也受到各種因素的限制無法達到理想。由載體接到的運輸被認為是一種前景巨大并且蘊藏著多種可能性的中樞神經(jīng)組織藥物遞送方法。在諸多的嘗試例如病毒載體，外泌體，分子特洛伊木馬法等，雖然效果尚佳，但是操作復(fù)雜，成本昂貴，也一直未能發(fā)展成為一種有效的方法。
NT-血腦屏障的“通行證
本文研究人員介紹了一種新方法，可以便捷有效的將藥物遞送到腦組織當中，利用神經(jīng)遞質(zhì)衍生類脂質(zhì)介導(dǎo)藥物的遞送，達到有效且強力的遞送效果。這種設(shè)計利用了神經(jīng)遞質(zhì)具有進入大腦所需的化學(xué)“通行證”，如果將脂質(zhì)分子附著在這些神經(jīng)遞質(zhì)上，所產(chǎn)生的NT類脂質(zhì)可以被摻雜到包裹藥物的LNP中，從而使其也具備穿透血腦屏障的能力。LNP可通過靜脈注射將藥物帶到血腦屏障，而NT類脂質(zhì)幫助LNP攜帶藥物穿過屏障。然后LNP可以與大腦中的神經(jīng)元和其他細胞融合，以提供治療性有效荷載。
將神經(jīng)遞質(zhì)與LNP摻雜，獲得擁有穿透BBB能力的載體。（圖片來源：Science Advances）
文章中，研究人員選取了三種典型的中樞神經(jīng)藥物進行試驗，它們分別是：
積極探索，逐個擊破
在文章中，研究人員用“NTn-O[x]B”來定義合成NT脂質(zhì)的命名規(guī)則。前半部分的“NTn”代表了合成脂質(zhì)中包含的神經(jīng)遞質(zhì)的種類，NT1代表色胺，NT2代表苯乙胺，NT3代表苯乙醇胺；后半部分“O[x]B”代表了類脂質(zhì)當中的疏水尾端，其中[x]代表了尾端疏水基團中碳原子的個數(shù)。
在搭載藥物進行跨膜運輸試驗之前，研究人員首先對NT類脂質(zhì)在全靜脈注射后跨越血腦屏障的能力進行了測試，結(jié)果顯示NT1腦組織中有著很強的信號，證明其能夠有效地跨越血腦屏障，而NT2和NT3不具備這樣的能力。
之后研究人員首先對AmB小分子藥物進行了測試。AmB是一種經(jīng)典的多烯類的抗真菌藥物，是治療嚴重的全身性真菌感染的首選金標藥物。然而由于不可穿透血腦屏障，這種藥物尚未在臨床上用于大腦的真菌感染。研究人員希望能夠通過次發(fā)現(xiàn)，可以大大擴展AmB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用。在研究過程中，實驗人員首先證明了NT1類脂質(zhì)可以幫助AmB跨過血腦屏障，然而信號強度較弱。于是研究人員減小了納米顆粒的粒徑并改變了摻雜劑比率，AmB在腦中的信號強度被大大增強了。
不同NT摻雜率下，腦組織中AmB信號的強弱。（圖片來源：Science Advances）
接下來，研究人員將目標轉(zhuǎn)向Tau-ASOs，Tau蛋白產(chǎn)生的反義寡核苷酸在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法中都有出現(xiàn)，對于核酸的遞送，一方面要考慮血腦屏障的通透性，另一方面則要考慮是否可以穿過靶細胞細胞膜。在一定的摸索之后，研究人員成功的將靜脈注射的Tau-ASOs遞送近腦組織并且可以將腦細胞中的基因敲除。
運輸Tau-ASOs后在腦細胞中MRNA的表達和基因敲除情況比較。（來源：Science Advances）
遞送基因編輯蛋白對基因組進行修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中蘊含有極大的潛力。因此研究人員最后評估了NT1類脂質(zhì)是否可以成功遞送蛋白穿過血腦屏障?？茖W(xué)家采用了GFP-Cre綠色熒光蛋白，在對合成脂質(zhì)進行適當編輯修飾后，重組蛋白成功的穿過了BBB和細胞膜并使神經(jīng)細胞中的基因成功進行了重組。
被包裹在含有NT-類脂質(zhì)的LNP中的Cre重組酶成功轉(zhuǎn)移。大腦中的轉(zhuǎn)染神經(jīng)元呈紅色高亮。(圖片來源：Science Advances)
展望
綜上所述，研究人員通過對三種藥物的成功遞送證明了該方法的有效性和安全性。同時，基于NT1這一種遞質(zhì)與不同LNP混合后都對血腦屏障的通透性形成改善的事實，研究人員認為這種納米顆粒的遞送系統(tǒng)非常簡便且靈活?？偟膩碚f，該方法獨特，便捷并且有效，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)疾病的治療藥物打開了新的局面和可能性。美迪西也將繼續(xù)關(guān)注該技術(shù)的進一步發(fā)展和實踐，并對其進行研究支持。美迪西藥效部擁有專業(yè)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥效評價模型，結(jié)合PET-CT成像技術(shù)，可以很好的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進行有效性和安全性的評估，并對其血腦屏障穿透能力進行測試。美迪西希望早日能夠與醫(yī)藥同仁見證CNS疾病療法局面的打開，并助力其快速發(fā)展！
參考資料：
1、Ma, F., Yang, L., Sun, Z., Chen, J., Rui, X., Glass, Z., & Xu, Q. (2020). Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection. Science Advances, 6.
2、https://zhuanlan.zhihu.com/p/102996456
3、http://www.pharmcube.com/news/article/5311?index=news
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