自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases, ADs）是一類以免疫系統(tǒng)攻擊自身組織為特征的疾病，其治療和藥物研發(fā)一直是生物醫(yī)藥行業(yè)研究的重點(diǎn)。

在這一領(lǐng)域，動(dòng)物模型的構(gòu)建和應(yīng)用發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。動(dòng)物模型是通過模擬人類疾病的特點(diǎn)，復(fù)制出類似病理過程，可以幫助科研人員探索疾病機(jī)制，推進(jìn)新藥篩選和劑量效應(yīng)研究，幫助評(píng)估藥物的安全性和副作用，對(duì)于新藥的臨床前研究和臨床應(yīng)用都非常關(guān)鍵。

美迪西在臨床前研究領(lǐng)域擁有20年的經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)建了豐富完善的動(dòng)物模型庫。美迪西云講堂邀請(qǐng)藥效部項(xiàng)目經(jīng)理袁云云博士為您解答，在自身免疫疾病藥物研發(fā)中，關(guān)于動(dòng)物模型選擇的那些困惑。

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01 IBD模型使用中會(huì)分潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病嗎？

袁云云：臨床上IBD 模型主要分為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病兩種類型，它們?cè)谂R床表現(xiàn)上存在明顯差異。那么在模型設(shè)計(jì)也相應(yīng)地反映了這些差異。對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎，我們主要采用TNBS（三硝基苯磺酸）模型，它主要針對(duì)結(jié)腸部分，具有局部特異性。

若研究目標(biāo)是克羅恩病，我們推薦使用DSS（葡聚糖硫酸鈉）模型。DSS模型通過口服給藥，能夠模擬整個(gè)腸道的炎癥反應(yīng)，而非僅限于特定區(qū)域。這對(duì)于研究克羅恩病這種可能影響整個(gè)消化道的疾病尤為重要。

需要注意的是，所有動(dòng)物模型都無法完全復(fù)制人類疾病，它們只是部分性地模擬某些病理特征或與人類疾病有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。因此，每個(gè)模型都有其特定的側(cè)重點(diǎn)。如果研究重點(diǎn)在于局部病變，TNBS模型是合適的選擇；而對(duì)于需要模擬全腸道炎癥的克羅恩病，DSS模型則更為適宜。

在臨床前藥效評(píng)價(jià)中，我們通常會(huì)結(jié)合使用這兩種模型，以確保試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。

02 動(dòng)物模型選擇依據(jù)是什么？

袁云云：選擇模型的原則：
①盡量選擇與人體結(jié)構(gòu)、功能、代謝及疾病特征相似的動(dòng)物；
② 盡量選標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物；③可根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇有特殊解剖、生理反應(yīng)的動(dòng)物；
④盡量選擇易感動(dòng)物；⑤動(dòng)物倫理要求：“3R”原則。

03 請(qǐng)問IgA動(dòng)物模型用什么方法比較多？模型成功率和死亡率如何呢？以及模型成功的鑒定方法是什么？

袁云云：我們IgA動(dòng)物模型是用牛血清蛋白誘導(dǎo)的小鼠來做，該模型的死亡率相對(duì)較高，但是通過嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)操作和監(jiān)測(cè)，還可以確保成功率。
模型成功的鑒定標(biāo)準(zhǔn)就是需要關(guān)注和監(jiān)測(cè)一系列關(guān)鍵指標(biāo)，以評(píng)估腎炎的癥狀和進(jìn)展。這些指標(biāo)包括尿量、肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿白蛋白等，這些都是評(píng)估腎臟功能的重要參數(shù)，需要定期監(jiān)測(cè)。如果是針對(duì)IgA還需要生化和病理檢測(cè)IgA的沉積量

04 IL23誘導(dǎo)銀屑病模型是刺激背部還是耳部，剛剛有提到聯(lián)用其他因子，是根據(jù)什么選擇呢?

袁云云：是IL-23誘導(dǎo)的小鼠耳廓銀屑病樣皮損模型。該模型是針對(duì)IL-23靶點(diǎn)的相關(guān)受試物選用，若受試物涉及其他作用靶點(diǎn)，則可增加其他因子的相關(guān)檢測(cè)等。

05 IBD模型結(jié)腸變短，是每次都能穩(wěn)定測(cè)出來嗎？是幾個(gè)模型都可以嗎？

袁云云：這個(gè)指標(biāo)還是挺明顯的，雖然它變異度很大，個(gè)體差異也很大，但是結(jié)腸變短這個(gè)在模型中是很明顯的，我們?cè)谧鲞@個(gè)試驗(yàn)時(shí)候，數(shù)據(jù)每次都還是比較漂亮的。

目前我們常用的這兩個(gè)模型肯定是沒有問題的，能夠比較穩(wěn)定的測(cè)出。

06 銀屑病是特應(yīng)性皮炎嗎？兩者的關(guān)系是什么呢？

袁云云：銀屑?。≒soriasis）和特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是兩種常見的慢性免疫炎癥性皮膚病，盡管它們?cè)谂R床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征上有所不同，但它們之間存在重疊，并且可能相互轉(zhuǎn)化。

從免疫學(xué)角度來看，銀屑病通常與Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥相關(guān)，表現(xiàn)為清晰的鱗狀斑塊，伴有輕微瘙癢；而特應(yīng)性皮炎則主要與Th2介導(dǎo)的炎癥相關(guān)，表現(xiàn)為邊界模糊的紅斑、干燥皮膚和強(qiáng)烈的瘙癢。然而，兩者之間的界限并非絕對(duì)，銀屑病和特應(yīng)性皮炎在某些情況下可以自發(fā)地相互轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化可能與皮膚屏障功能的缺陷和T細(xì)胞極化的相互作用有關(guān)。

07 自免疾病的防治有好的建議嗎？

袁云云：自免疾病無法完全預(yù)防，但可通過調(diào)整生活方式和醫(yī)療干預(yù)來降低發(fā)病頻次、延緩病情、緩解急性癥狀、提高患者生活質(zhì)量等。因涉及的疾病種類很多，具體措施應(yīng)結(jié)合具體疾病類型。如果您對(duì)于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以評(píng)論區(qū)留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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