近年來，隨著首款siRNA藥物的成功上市，市場規(guī)模已從2018年的1200萬美元迅速攀升至2023年的16億美元，并預(yù)計(jì)在2024年將達(dá)到30億美元。這一顯著增長不僅反映了siRNA藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大潛力，也預(yù)示著未來將有更多創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)。盡管siRNA藥物研發(fā)前景廣闊，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何提高藥物的遞送效率、降低脫靶效應(yīng)以及開發(fā)更多針對常見疾病的siRNA藥物，仍是科研人員需要不斷探索和創(chuàng)新的方向。

為此，美迪西云講堂特別邀請了生物部高級研究員李恒博士，為大家深入解答關(guān)于siRNA臨床前研究的常見疑問，并分享最新的研究進(jìn)展和解決方案。點(diǎn)擊鏈接“http://m.ccttf.com/video/sirna-drug-design.shtml”，回顧美迪西生物部高級研究員李恒博士全場直播《解碼siRNA：藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化策略與體外藥效評價(jià)精講》。

Q：因?yàn)樘岬絪iRNA需要經(jīng)過化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)修飾才能發(fā)揮作用，那么在前期的篩選中是不是就需要進(jìn)行siRNA的修飾？

李恒博士：在siRNA藥物的前期篩選階段，通常不需要進(jìn)行化學(xué)修飾。我們一般使用未修飾的裸鏈進(jìn)行篩選，因?yàn)檫@樣可以避免修飾不當(dāng)導(dǎo)致的敲除效率下降，增加篩選失敗的風(fēng)險(xiǎn)。裸鏈雖然相對不穩(wěn)定，我們可以在3’末端加上dTdT增加穩(wěn)定性，這在初期篩選中已足夠。首先確定一個藥效優(yōu)異的裸序列之后，我們可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行不同的修飾，然后再驗(yàn)證哪種方法能夠保證其活性。修飾通常不影響siRNA的活性，但能顯著提高其穩(wěn)定性。

Q：在細(xì)胞中轉(zhuǎn)染siRNA7天之后是否還能檢測到基因的敲低？

李恒博士：一般情況下，我們在轉(zhuǎn)染后48-72小時(shí)就能夠檢測到基因表達(dá)的顯著下降。對于7天后是否還能檢測到敲低效果，這可能需要通過實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行測試。因?yàn)殡S著時(shí)間推移，未經(jīng)修飾的siRNA可能會被細(xì)胞代謝掉。對于長期效果，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，但一般認(rèn)為7天后敲低效果可能會有所減弱。

Q：體外活性檢測時(shí)，為什么需要檢測對別的物種比如大小鼠、狗等的靶序列抑制作用？

李恒博士：這主要是考慮種屬特異性的問題以及體內(nèi)藥效動物模型的選擇。從種屬特異性而言，人和猴的基因高度同源，因此可以通過猴子進(jìn)行體內(nèi)活性評價(jià)。但猴子價(jià)格昂貴，不可能在早期藥物篩選時(shí)就使用。所以，如果我們設(shè)計(jì)的siRNA的靶序列在小鼠中有效，就可以利用小鼠模型進(jìn)行活性評價(jià)，這樣大大降低了前期的研發(fā)成本。同時(shí)，檢測不同物種的靶序列抑制作用也是為了確保我們的藥物在不同動物模型中都有良好的活性表現(xiàn)。

在新藥研發(fā)的臨床前研究階段，如果您有任何不解之處，或者對某個專題有深入研究的興趣，請隨時(shí)給我們留言提出您的問題和寶貴意見。美迪西將全力支持，與您攜手共進(jìn)，在新藥研發(fā)的道路上一起探索前行。

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