近年來，F(xiàn)DA正積極踐行3R原則，推動減少動物實驗的舉措。與動物模型相比，類器官模型具有操作更簡單，可以用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機理的特點。因此，類器官技術(shù)也被科研人員們運用在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選和個性化醫(yī)療等領(lǐng)域，為生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)開辟了全新路徑，帶來了更多的可能。

美迪西云講堂邀請藥理部副主任，AACR Poster Author張巍鐘博士，他將從自身豐富的研發(fā)經(jīng)驗出發(fā)為大家解答關(guān)于類器官技術(shù)在應(yīng)用和發(fā)展中的問題。點擊鏈接“http://m.ccttf.com/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”，回顧【類器官技術(shù)賦能腫瘤藥理創(chuàng)新應(yīng)用】直播。

01 請問直播中結(jié)尾分享中提到的類器官的形態(tài)特征，可以和腫瘤細胞的分化程度以及可塑性特點進行對應(yīng)，這里的研究出處是什么呢？

張巍鐘博士：關(guān)于腫瘤類器官的外觀形態(tài)與該模型的分化程度、衰老程度的研究，可以參見瑞金醫(yī)院的于穎彥教授的研究。在2024年11月15-16日在上海奉賢舉辦的第一屆中國類器官轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會，于教授分享了她們團隊在胃癌腫瘤類器官模型研究上的發(fā)現(xiàn)：對于分化程度較高的胃腺癌，其類器官多呈現(xiàn)出空心囊泡狀的腺樣結(jié)構(gòu)（glandular structure）；低分化程度的胃腺癌，其構(gòu)建成功的類器官多呈實心球狀結(jié)構(gòu)（solid cluster）；未分化的胃腺癌所構(gòu)建成的類器官，多呈現(xiàn)出單個細胞或粘附性差的、如葡萄串一樣的細胞簇結(jié)構(gòu)（grape-like pattern）¹。

而關(guān)于腫瘤類器官外觀形態(tài)與對應(yīng)模型的細胞可塑性（plasticity）之間的關(guān)系，可以參見Columbia University的Michael M Shen教授團隊的研究。在今年5月份的ISFO國際類器官大會上，Michael M Shen教授分享了他們團隊在膀胱癌類器官生長形態(tài)與模型可塑性之間的發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)容易發(fā)生貼壁生長、發(fā)生outgrowth的模型，其可塑性往往更強，相關(guān)靶點通路的表達也更為明顯、水平更高，患者的預(yù)后和生存期也更差。這部分研究尚未完全披露。但在他們之前的研究中指出，腫瘤類器官功能表型的改變很可能與細胞可塑性有關(guān)，而這種功能上的可塑性（phenotypic plasticity）可能對應(yīng)了病人體內(nèi)膀胱癌疾病進展的自然過程，且這一過程與膀胱癌從腔面型（luminal subtype）向基底型亞型（basal subtype）的轉(zhuǎn)換息息相關(guān)²。

參考文獻：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).

02 穩(wěn)定的模型，異質(zhì)性會降低，均一性會提高，這是否意味著腫瘤類器官的臨床相關(guān)性也降低了？

張巍鐘博士：是的，一個穩(wěn)定的模型，其異質(zhì)性往往會逐漸丟失，難以完全模擬患者體內(nèi)多種腫瘤細胞共存的真實情況。正如之前提到的，我們無法同時滿足所有需求。追求模型穩(wěn)定性時，必然導(dǎo)致舍棄一些東西（異質(zhì)性的下降）。然而，這并不意味著腫瘤類器官模型或患者來源的模型會完全失去了臨床相關(guān)性。實際上， 成功建模本身就有重要意義。最終在模型中生存下來的細胞，可能對應(yīng)著患者體內(nèi)可塑性更高、更容易逃逸藥物治療和免疫清楚的那部分腫瘤細胞。已有研究通過將建立的腫瘤類器官與患者的臨床數(shù)據(jù)（如生存率和預(yù)后情況）進行關(guān)聯(lián)分析，取得了不錯的成果。

03 構(gòu)建的腫瘤類器官是個體特異性的還是泛性的？

張巍鐘博士：在腫瘤類器官或PDX模型的構(gòu)建過程中，會隨著不斷的傳代并逐漸穩(wěn)定。從時空角度來看，從腫瘤組織被切除離開患者體內(nèi)這一刻開始，病人體內(nèi)的腫瘤組織和以此為物質(zhì)基礎(chǔ)構(gòu)建的腫瘤模型相比，就像于一點分叉的兩條河流，各自走上了自己的發(fā)展道路。一方面，由于患者體內(nèi)和模型構(gòu)建的生存條件存在差異，會由于表觀遺傳、微環(huán)境丟失等因素，導(dǎo)致病人體內(nèi)的腫瘤特點與腫瘤模型之間的差異被逐步富集放大；另一方面，由于二者同宗同源，有著相同的基因背景，使得腫瘤模型（如腫瘤類器官）依然具備了模擬病人腫瘤部分特質(zhì)的能力。這里體現(xiàn)了腫瘤類器官的“個體特異性”。

然而，從一般模型角度來看，無論是腫瘤類器官、PDX模型，抑或是商用的細胞系或CDX模型，模型本身的特點，如癌種、基因突變特征、靶點表達特征、表觀遺傳學(xué)特征、形態(tài)結(jié)構(gòu)特征等，都可以成為科學(xué)研究的切入點，為研究所用。這體現(xiàn)了腫瘤類器官作為一種實驗?zāi)Ｐ凸ぞ叩摹胺盒浴碧攸c。

04 腫瘤類器官的藥效和CDX模型的藥效相比，哪個更好？

張巍鐘博士：藥效的“好壞”是一個寬泛的問題，對于腫瘤類器官、腫瘤細胞系、PDX、CDX模型而言，依然是根據(jù)不同需求場景，有針對性地選擇使用，各取所需。

如果以對某藥物的敏感性高低論“好壞”，那么敏感性取決于模型特點，比如是否存在特征突變、靶點表達情況、模型可塑性與耐受力的強弱、采用2D或3D等不同培養(yǎng)方式等因素。

如果以藥效實驗的設(shè)計上哪種模型更被青睞定“好壞”，那么應(yīng)當以實驗的設(shè)計、目的以及需求為導(dǎo)向，來選擇合適的模型進行實驗。

如果以藥效實驗在臨床前IND的說服力強弱而論，目前大家正在逐步傾向于將腫瘤類器官模型引入臨床前的藥物篩查、藥效評價和機理分析，另外也傾向于增加更多PDX模型的體內(nèi)藥效評價，獲得不同PDX模型對所選藥物的藥效結(jié)果，以隊列分析的方式，獲得更具有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗結(jié)果，來為IND申報增加說服力，比如選擇所針對癌種的、對目標靶點表達存在高低差異的兩組PDX模型，來測試其對目標藥物的藥效情況，以此更準確地判斷藥物與靶點表達之間的關(guān)系以及藥物在不同病人來源模型上的表現(xiàn)，獲得更好的臨床相關(guān)性和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的研究意義。

如果您對于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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