藥物發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，當(dāng)化合物顯示出針對(duì)生物靶標(biāo)的活性時(shí)，從“靶標(biāo)識(shí)別”到“先導(dǎo)物鑒定”，當(dāng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)ADME和效力得到優(yōu)化時(shí)，從“先導(dǎo)物優(yōu)化”，最后到“候選藥物選擇”當(dāng)選擇臨床候選藥物進(jìn)入安全性研究。整個(gè)過(guò)程可能既耗時(shí)又耗費(fèi)資源，并且高度依賴轉(zhuǎn)化方法，這些方法涉及的假設(shè)由于缺乏人類數(shù)據(jù)而可能無(wú)法驗(yàn)證，因此對(duì)于所研究的藥物來(lái)說(shuō)可能是不正確的，這些可能會(huì)導(dǎo)致巨大的資本損失和更高的藥物開發(fā)成本。

小分子不斷推動(dòng)醫(yī)學(xué)突破和解決未滿足的醫(yī)療需求，從而挽救了無(wú)數(shù)生命。此外，小分子在生物醫(yī)學(xué)研究中作為化學(xué)探針至關(guān)重要，有助于了解疾病生物學(xué)。 在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，傳統(tǒng)的小分子藥物一直是藥物研究的主導(dǎo)方式，如下圖為常見(jiàn)的幾種小分子藥物：

小分子不斷擴(kuò)展到新的作用模式并取得新的成就，擴(kuò)大了藥物發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典工具箱：

抗體-藥物偶聯(lián)物

小分子藥物偶聯(lián)物包括一個(gè)小分子共價(jià)連接到具有獨(dú)特生物功能的第二個(gè)分子上。這種雙功能分子概念在過(guò)去幾十年中已經(jīng)相當(dāng)成熟。第二分子的任務(wù)是將偶聯(lián)物靶向至預(yù)期的作用位點(diǎn)，以便第一分子可以高度特異性地發(fā)揮其藥理活性。抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 是突出的例子，它使用高選擇性抗體將偶聯(lián)物引導(dǎo)至靶位點(diǎn)。ADC內(nèi)化和小分子從抗體細(xì)胞內(nèi)裂解后，以微環(huán)境特異性方式產(chǎn)生局部高濃度的藥理活性小分子。局部濃度提高，體內(nèi)全身藥物濃度降低，總體副作用降低。

RNA靶向小分子

盡管大多數(shù)藥物靶點(diǎn)是蛋白質(zhì)，但RNA靶向小分子 (RTSM) 正在嶄露頭角。長(zhǎng)期以來(lái)，人類 RNA 被認(rèn)為無(wú)法成藥，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為RNA缺乏合適的結(jié)合位點(diǎn)。現(xiàn)已知，RNA可以呈現(xiàn)離散的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而為小分子提供與之相互作用的結(jié)合位點(diǎn)。直至2020年，第一個(gè)人類 RTSM藥物Evrysdi (risdiplam) 才獲批，用于治療脊髓性肌萎縮 (SMA)（圖 4）。SMA是一種遺傳性疾病，發(fā)病機(jī)制是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活 (SMN) 蛋白水平降低，導(dǎo)致嚴(yán)重的肌肉無(wú)力。

Risdiplam作為SMN2 mRNA上的剪接修飾劑，將外顯子納入轉(zhuǎn)錄中，導(dǎo)致功能性SMN 蛋白增加。因此，risdiplam與真正改變疾病的作用方式相關(guān)，它的獲批吸引了許多關(guān)注。除了靶向編碼疾病相關(guān)蛋白的mRNA（如risdiplam）之外，非編碼mRNA提供了一個(gè)可能更大的靶標(biāo)空間，我們才剛剛開始了解其調(diào)節(jié)功能和疾病驅(qū)動(dòng)潛力。

PROTAC

PROTAC是蛋白質(zhì)降解雙功能藥物偶聯(lián)物，包含兩個(gè)共價(jià)連接的小分子部分：一個(gè)與目標(biāo)蛋白結(jié)合，另一個(gè)與E3連接酶結(jié)合。E3連接酶將泛素轉(zhuǎn)移到其天然蛋白質(zhì)底物上，便于它們進(jìn)行蛋白酶體降解。PROTAC可以通過(guò)將目標(biāo)蛋白靠近連接酶來(lái)“劫持”這種機(jī)制，即使它不是所用連接酶的天然底物，它也會(huì)將泛素轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白上。

在發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物優(yōu)化階段，使用各種體外測(cè)定評(píng)估分子，以表征效力、物理化學(xué)性質(zhì)和ADME特性。隨后進(jìn)行臨床前體內(nèi)研究，以表征藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）。PK是研究藥物動(dòng)力學(xué)的研究，這些動(dòng)力學(xué)在很大程度上取決于身體的ADME過(guò)程，而PD量化了藥物在體內(nèi)的影響，它可以包括多種動(dòng)力學(xué)，如生物標(biāo)志物反應(yīng)，腫瘤進(jìn)展，細(xì)胞因子釋放等。3藥物的幾種物理化學(xué)性質(zhì)影響其PK行為，包括分子量，親脂性和滲透性。此外，身體的生理學(xué)可以挑戰(zhàn)藥物的暴露，從而挑戰(zhàn)其功效。

儀器和定量方法的技術(shù)改進(jìn)使大量分子能夠篩選效力和ADME特性，從而對(duì)大量分子進(jìn)行分類，以確定高質(zhì)量的候選藥物。這導(dǎo)致了大型數(shù)據(jù)集的生成，這些數(shù)據(jù)集可用于機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）目的，以預(yù)測(cè)基于分子結(jié)構(gòu)的各種屬性。這些大型數(shù)據(jù)集可以合并到 ML 模型中，在沒(méi)有實(shí)驗(yàn)的情況下可以降低 NME 的風(fēng)險(xiǎn)狀況。通過(guò)使用計(jì)算機(jī)ML模型，可以增加篩選的化合物數(shù)量并減少篩選時(shí)間。這種范式使研究人員能夠從僅依靠專家直覺(jué)的“試錯(cuò)”方法轉(zhuǎn)向更有效和自動(dòng)化的篩選和選擇策略。盡管在藥物發(fā)現(xiàn)管道的早期階段已經(jīng)記錄了多項(xiàng)努力，例如使用靶標(biāo)識(shí)別和命中發(fā)現(xiàn)，但將這些技術(shù)應(yīng)用于該過(guò)程后期階段的潛力尚不清楚。我們相信，ML的應(yīng)用可以顯著減少目前用于體外和體內(nèi)藥物反應(yīng)表征的實(shí)驗(yàn)負(fù)擔(dān)和時(shí)間表。為此，現(xiàn)在有越來(lái)越多的工作試圖表征和捕捉分子結(jié)構(gòu)，性質(zhì)和PK行為之間存在的隱含關(guān)系。

美迪西十多年前就已使用了自動(dòng)采血技術(shù)，目前，美迪西具有多種高內(nèi)涵篩選新技術(shù)和新方法，建立了具有先進(jìn)的藥物靶點(diǎn)篩選技術(shù)平臺(tái)，能夠在短時(shí)間內(nèi)采集各方面的藥靶信息，解決藥靶開發(fā)“耗時(shí)長(zhǎng)、準(zhǔn)確性低、重復(fù)性差”的瓶頸。美迪西藥物化學(xué)為客戶提供涵蓋各種靶標(biāo)和疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)服務(wù)，包括從活性化合物發(fā)現(xiàn), 藥物靶點(diǎn)篩選驗(yàn)證，先導(dǎo)化合物優(yōu)化到臨床前候選藥物的選擇。

總結(jié)

如今，制藥行業(yè)的目標(biāo)是通過(guò)多種方式來(lái)解決人類疾病，包括小分子、抗體、核酸、聚糖以及細(xì)胞和基因療法等?？紤]到特定疾病背景下的利弊，以以患者為中心的方式優(yōu)先做出特定模式的決策。然而，對(duì)于許多疾病，小分子通常仍然是首選的方式。

小分子在醫(yī)學(xué)史上作為里程碑藥物發(fā)揮了重要作用，并影響了醫(yī)學(xué)進(jìn)步和社會(huì)變革。對(duì)于藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)，小分子一直是優(yōu)化藥物效力和選擇性以及微調(diào)整體分子特性的完美方式。鑒于小分子的模塊化性質(zhì)以及組合產(chǎn)生生物活性分子幾乎無(wú)限的可能性，新應(yīng)用幾乎沒(méi)有限制，包括以前不可成藥的靶標(biāo)空間問(wèn)題都可能不再成為阻礙。小分子藥物非常適用于解決未滿足的醫(yī)療需求。預(yù)計(jì)它們將繼續(xù)推動(dòng)未來(lái)藥物研究的創(chuàng)新，從而繼續(xù)改善患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

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