賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家進(jìn)行的一項(xiàng)新研究顯示，在許多胰腺腫瘤的發(fā)展中經(jīng)常發(fā)生的DNA突變似乎使這些癌癥易受稱為PARP抑制劑的現(xiàn)有藥物的攻擊。

該發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表在了《科學(xué)進(jìn)展》上。研究表明，在最常見的胰腺腫瘤類型中，多達(dá)三分之二的患者病例在腫瘤細(xì)胞中缺失了該基因的一個(gè)拷貝。賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，盡管這種刪除似乎有助于腫瘤生長(zhǎng)，但腫瘤細(xì)胞中MYBBP1A剩余拷貝的丟失卻具有相反的作用，從而大大降低了細(xì)胞的生長(zhǎng)。

該小組通過在胰腺癌細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證明，他們可以利用稱為PARP1抑制劑的現(xiàn)有藥物中的某些成員來利用此漏洞，這種藥物可以在MYBBP1A蛋白的水平已經(jīng)很低時(shí)使其失活。目前，PARP1抑制劑主要用于治療卵巢癌和乳腺癌。

細(xì)胞與發(fā)育學(xué)教授肯尼斯·扎雷特（Kenneth Zaret）博士表示，某種類型的DNA缺失在胰腺癌中經(jīng)常發(fā)生，他們?cè)诩?xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種DNA缺失使這些癌癥對(duì)已有藥物有選擇性的敏感性。這是一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟壳皼]有針對(duì)胰腺癌的高效治療方法；而且，該方法原則上可以用于尋找其他具有DNA缺失特征的癌癥的新治療方法。

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，每年在美國(guó)有將近 60,000 人被診斷患有胰腺癌，其中近 50,000 人死于這些癌癥。胰腺癌的治愈率非常低，主要是因?yàn)檫@些癌癥往往僅在晚期開始在體內(nèi)擴(kuò)散時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，并且對(duì)化學(xué)療法和其他療法具有相對(duì)的抵抗力，因此迫切需要更好的胰腺癌治療方法。

胰腺癌、胰管腺癌或 PDAC 是最常見的形式，通常具有部分刪除 17 號(hào)染色體的特征。人類細(xì)胞具有 22 對(duì)染色體以及X和Y性染色體。在 PDAC 中丟失了第 17 號(hào)染色體一個(gè)拷貝的一部分，意味著位于該染色體上的許多基因僅剩下一個(gè)拷貝，因此這些基因編碼的蛋白質(zhì)水平降低了。這最終會(huì)促進(jìn)受影響的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，部分原因是受影響的蛋白質(zhì)之一是腫瘤抑制物 P53，它通?？勺鳛閺?qiáng)大的故障安全開關(guān)，防止細(xì)胞過度分裂。

Zaret實(shí)驗(yàn)室的美國(guó)胃腸病學(xué)博士后研究員 Antony Hsieh 博士在研究期間想知道，這些 17 號(hào)染色體缺失中其他基因的丟失是否會(huì)使 PDAC 細(xì)胞變得脆弱，從而可以利用未來或現(xiàn)有的藥物進(jìn)行開發(fā)。他最終選擇了 MYBBP1A。

Hsieh及其同事發(fā)現(xiàn)，在缺失 17號(hào) 染色體的 PDAC 細(xì)胞中，MYBBP1A 的一個(gè)拷貝丟失，使細(xì)胞更加癌變，從而增加了 P53 部分丟失的促生長(zhǎng)作用。另一方面，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，使用基因工程技術(shù)使 MYBBP1A 的其余拷貝失活，有效地阻滯了 PDAC 細(xì)胞癌性生長(zhǎng)的剎車。

通過回顧生物學(xué)文獻(xiàn)并進(jìn)行自己的實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn) MYBBP1A 蛋白作用于細(xì)胞核 DNA 上，以促進(jìn)生長(zhǎng)基因的活性，并與稱為 PARP1 蛋白的蛋白緊密相互作用。這暗示了治療的機(jī)會(huì)，因?yàn)檠芯咳藛T最近開發(fā)了一種稱為 PARP1 抑制劑的抗癌藥物。

PARP1 抑制劑被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和卵巢癌，其作用機(jī)理與 MYBBP1A 無關(guān)。但是，某些 PARP1 抑制劑似乎是通過將 PARP1 蛋白捕獲在細(xì)胞核中卷曲的 DNA上而部分起作用的。正如 Penn Medicine 小組發(fā)現(xiàn)的那樣，以這種方式捕獲PARP1 的 PARP1 抑制劑（即藥物 olaparib 和 niraparib）從染色體上排出了殘留量的 MYBBP1A 蛋白，從而破壞了其在細(xì)胞核中的生長(zhǎng)促進(jìn)功能。在具有兩個(gè) MYBBP1A 基因的工作拷貝和充足的 MYBBP1A 蛋白供應(yīng)的細(xì)胞中，這些藥物似乎無效。但是在丟失了一份 MYBBP1A 拷貝的 PDAC 細(xì)胞中，這些藥物具有終止生長(zhǎng)的作用，例如完全敲除 MYBBP1A 基因。

該團(tuán)隊(duì)在使用 PDAC 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)皿實(shí)驗(yàn)中證明了這一點(diǎn)，并表明，在移植了缺少一個(gè)MYBBP1A 拷貝的人 PDAC 細(xì)胞的小鼠中，用 olaparib 治療小鼠的腫瘤要比未經(jīng)治療的未經(jīng)移植的小鼠小得多。

結(jié)果表明，奧拉帕尼和尼拉帕利布可能對(duì)成千上萬例胰腺腫瘤細(xì)胞僅含有一份MYBBP1A 的患者具有實(shí)質(zhì)性益處研究人員希望這些發(fā)現(xiàn)可以鼓勵(lì)其他人將癌癥中遺傳物質(zhì)的損失視為開發(fā)針對(duì)這些癌癥的新策略的機(jī)會(huì)。

研究人員將通過進(jìn)一步的臨床前實(shí)驗(yàn)以及進(jìn)行 PARP1 抑制劑在選定的胰腺癌患者中的臨床試驗(yàn)，以加快其 PARP1 抑制劑策略的開發(fā)。作為這項(xiàng)工作的一部分，科學(xué)家們正在與醫(yī)學(xué)博士 Kojo Elenitoba-Johnson ，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士 Peter C. Nowell 教授以及賓夕法尼亞州個(gè)性化診斷中心主任合作，開發(fā)一種能夠揭示胰腺癌患者何時(shí)患病的診斷測(cè)試。

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