▲美迪西同事（左2）代虞博士上臺(tái)領(lǐng)取優(yōu)秀青年論文獎(jiǎng)證書

2017年5月6-8日，由中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物毒理與安全性評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)主辦的“2017年中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物毒理與安全性評(píng)價(jià)學(xué)術(shù)大會(huì)”在湖南長(zhǎng)沙圓滿結(jié)束，會(huì)議吸引了五百多位相關(guān)科研學(xué)者到現(xiàn)場(chǎng)交流學(xué)習(xí)。經(jīng)大會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)擇優(yōu)錄取，美迪西臨床前部虞興博士在大會(huì)優(yōu)秀青年論文評(píng)選活動(dòng)中獲得優(yōu)秀青年論文獎(jiǎng)，在此向虞博士表示真誠(chéng)的祝賀！

虞興博士受邀參加會(huì)議并向與會(huì)者作了題為“皮膚外用藥安全評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)及注意點(diǎn)”的報(bào)告。虞博士基于美迪西目前已完成的幾個(gè)皮膚外用藥安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果及研究中遇到的問題，主要針對(duì)皮膚外用藥體內(nèi)無吸收時(shí)的安評(píng)設(shè)計(jì)及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)心得向與會(huì)者作了介紹。下面向各位分享虞博士的精彩報(bào)告：

一．皮膚外用藥安全性評(píng)價(jià)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)

皮膚外用藥因其給藥途徑的特殊性，需要考慮體內(nèi)有無吸收問題，體內(nèi)吸收不同，其安全評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一般也會(huì)不同。

▲皮膚外用藥安全性評(píng)價(jià)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

皮膚外用藥安全評(píng)價(jià)可細(xì)分為：1）先直接評(píng)價(jià)受試物本身的安全性，再評(píng)價(jià)受試物的制劑安全性；2）或者直接評(píng)價(jià)受試物制劑安全性，據(jù)拿到的受試物實(shí)際情況而定。

二．關(guān)注各項(xiàng)試驗(yàn)注意點(diǎn)

1）在開展制劑安全性試驗(yàn)時(shí)，在安全性評(píng)價(jià)早期，我們會(huì)關(guān)注受試物是否與臨床擬用制劑一致，是否符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，以此確認(rèn)制劑處方安全性，為單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)提供參考信息；另外，我們會(huì)進(jìn)行光敏實(shí)驗(yàn)，事先了解供試品或制劑本身是否會(huì)發(fā)生光解；同時(shí)，鑒于很多皮膚疾病的皮膚屏障會(huì)有破損，所以會(huì)考慮增加破損皮膚對(duì)照組。

2）在進(jìn)行一般毒理試驗(yàn)時(shí)：對(duì)于單次給藥的急性毒性試驗(yàn)，因?yàn)槠つw給藥體內(nèi)無吸收或者暴露量低，一般會(huì)采用系統(tǒng)暴露的給藥方式，這對(duì)臨床的大面積用藥、屏障喪失或者誤服也有指導(dǎo)意義；對(duì)于重復(fù)給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，一般采用與臨床一致的皮膚給藥方式，并會(huì)注意皮膚的多次刺激反應(yīng)觀察，也可同時(shí)伴隨開展安全藥理試驗(yàn)。為充分了解受試物的毒性，可增加一個(gè)相關(guān)種屬動(dòng)物系統(tǒng)暴露途徑的重復(fù)毒性試驗(yàn)。

三．皮膚涂抹試驗(yàn)中，受試動(dòng)物選擇小型豬更好

一般毒理試驗(yàn)，嚙齒類受試動(dòng)物常規(guī)使用大鼠，小鼠；非嚙齒類動(dòng)物的選擇上，雖然有些皮膚外用藥選用犬作為受試動(dòng)物，但是與犬相比，排除種屬相關(guān)性的問題，在皮膚涂抹試驗(yàn)中，小型豬更好。原因如上圖所示。

美迪西普亞目前已經(jīng)開展了多項(xiàng)小型豬安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)和小型豬的PK試驗(yàn)等，包括各種給藥途徑，積累了很多的臨床病理和組織病理背景數(shù)據(jù)，這也為我們開展小型豬試驗(yàn)提供了很多便利。

四．“皮膚外用藥安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)”案例分享

巴馬小型豬經(jīng)皮涂抹給予Med0421軟膏，四周恢復(fù)、四周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)研究

一）案例基本情況介紹

我們的受試物，代號(hào)MED0421，其臨床擬用適應(yīng)癥為銀屑病，其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖。前期研究顯示其制劑處方安全，代謝種屬比對(duì)結(jié)果顯示多個(gè)動(dòng)物種屬與人體無太大的差異。因此在一般毒性實(shí)驗(yàn)中我們?cè)O(shè)置了兩個(gè)種屬動(dòng)物的口服單次給藥毒性試驗(yàn)，兩個(gè)種屬的皮膚涂抹重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，同時(shí)因?yàn)殂y屑病病人的皮膚患處屏障破損，所以我們也增加了大鼠的口服重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。另外也包括了體內(nèi)和體外的AMDE試驗(yàn)。

二）案例實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

注釋1：因?yàn)樵谇捌谥苿┌踩詫?shí)驗(yàn)中，臨床規(guī)格的制劑未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)，所以從幫助委托方節(jié)約研發(fā)成本的角度考慮，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)僅設(shè)置了空白軟膏組，而沒有設(shè)置絕對(duì)空白組；

注釋2：給藥劑量是根據(jù)動(dòng)物體重計(jì)算得到給藥面積，再換算到給藥劑量，小型豬皮膚最大給藥面積為15%的體表面積；

注釋3：考慮到受試物的作用機(jī)制，增加了藥效學(xué)相關(guān)指標(biāo)即給藥部位和非給藥部位皮膚厚度的測(cè)量比較；

注釋4：關(guān)于檢測(cè)指標(biāo)的設(shè)置，主要參考了重復(fù)給藥技術(shù)指導(dǎo)原則。

三）案例遇到的問題

1）在每天的詳觀中發(fā)現(xiàn)空白軟膏和Med0421軟膏組動(dòng)物出現(xiàn)不同程度的紅斑、丘疹等皮膚刺激性反應(yīng)；

2）同時(shí)，空白軟膏與受試物軟膏的皮膚反應(yīng)程度不同，空白軟膏組動(dòng)物給藥中后期皮膚癥狀消失，而Med0421軟膏組動(dòng)物直到停藥后皮膚逐漸恢復(fù)正常，皮膚刺激性反應(yīng)評(píng)分結(jié)果顯示：低規(guī)格組≥中規(guī)格組＞高規(guī)格組。

四）案例分析及問題解決

原因分析：1）在前期的制劑安全試驗(yàn)中，臨床規(guī)格的軟膏未見刺激性反應(yīng)，也就是說在兔和豚鼠以及藥效實(shí)驗(yàn)中的小鼠上未見刺激性反應(yīng)，于是，我們開始關(guān)注空白軟膏的輔料組成，并將目光鎖定輔料中某成分。該成分輔料為常規(guī)的皮膚用輔料，但沒有查到該成分在小豬皮膚上的毒性資料。2）我們開展了一項(xiàng)小豬皮膚刺激性拓展試驗(yàn)，即涂抹空白軟膏和不含某成分輔料的空白軟膏，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不含某成分輔料的空白軟膏小豬沒有出現(xiàn)皮膚刺激性反應(yīng)。

結(jié)果判斷：1）綜合上述拓展試驗(yàn)結(jié)果，我們判斷空白軟膏組出現(xiàn)皮膚刺激性可能是處方的種屬差異；2）關(guān)于Med0421軟膏組也出現(xiàn)了皮膚刺激性反應(yīng)，但它的反應(yīng)與空白軟膏組不一樣，皮膚刺激性隨劑量升高而減輕，這種情況與藥效的劑量效應(yīng)曲線一致，并且FDA資料顯示同類型藥物也有該情況發(fā)生，即給予供試品的所有組別動(dòng)物均出現(xiàn)皮膚刺激性反應(yīng)，因此我們判斷該情況可能與供試品的治療作用相關(guān)。

結(jié)論：綜合體重、耗食、臨檢和病理等指標(biāo)無異常，未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)毒性，與治療作用相關(guān)的皮膚刺激性反應(yīng)我們認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可控，認(rèn)為該供試品制劑可繼續(xù)開發(fā)。

我們?cè)诠ぷ髦杏龅降拿總€(gè)受試物都有其各自的特性，因此在開展臨床前安評(píng)工作時(shí)，首先需要了解受試物的性質(zhì)，包括適應(yīng)癥、作用機(jī)制等，并且前期研究需要重復(fù)透徹而不是貿(mào)然開展，遇到問題需綜合考慮。最后美迪西十分愿意就但不僅限于臨床前安評(píng)技術(shù)問題與各藥界同行進(jìn)行探討交流，熱烈歡迎有需求的同仁咨詢。