當(dāng)質(zhì)譜遇上生物大分子

2020-06-23

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05月14日，美迪西藥代動(dòng)力學(xué)&生物分析部副總裁辛保民博士在云講堂分享了利用質(zhì)譜定量分析生物大分子的方法和心得。點(diǎn)擊文末“閱讀原文”，即可觀看當(dāng)日完整精彩直播回放！

是什么驅(qū)使了Pharma到Biopharma的轉(zhuǎn)變？

傳統(tǒng)小分子化藥一般經(jīng)過成千上萬個(gè)的分子的篩選，開發(fā)周期長，耗費(fèi)精力大；
大多數(shù)已開發(fā)的小分子靶點(diǎn)已被開發(fā)；
研發(fā)成功后，小分子藥易被仿制，導(dǎo)致專利懸崖（patent cliff）問題突出。而biosimilar的開發(fā)難度大，仿制門檻高。

質(zhì)譜分析生物大分子時(shí)需要關(guān)注的特點(diǎn)：

分子大?。?~1000s Da --- ~100s kDa
分子種類：氨基酸組成的分子或部分 - 多肽、蛋白、抗體等；非氨基酸組成的分子或部分 - PKEs, Linkers, ADC payload等。

定量檢測大分子的方法有哪些？

LBA （Ligand Binding Assay）;
質(zhì)譜LC-MS（QQQ, Q-TOF,Orbitrap等）；

質(zhì)譜測定生物大分子有哪些優(yōu)勢？

避免了耗時(shí)、費(fèi)用高的抗體試劑的制備；
除濃度信息外還可獲得相應(yīng)的大分子結(jié)構(gòu)等信息；
可以確認(rèn)試劑的結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品質(zhì)量；
選擇性高；
多通道測試，可以同時(shí)檢測一個(gè)分子中的不同片段，也可以檢測聯(lián)合用藥時(shí)的多個(gè)分析物。

生物大分子定量時(shí)為什么要選擇片段來代替測試？

大分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，帶電荷數(shù)目眾多，因捕捉的質(zhì)子數(shù)目不同可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)十個(gè)信號峰，信號分散致使靈敏度降低；
直接測試分子質(zhì)量的最大閾值通常是10kDa。

大分子定量前如何準(zhǔn)備樣品可以提高檢測的準(zhǔn)確性？

樣品制備：PEG修飾的分子可以利用溶解度的差異提純；
樣品富集：免疫捕獲，一般利用磁珠上的抗體將分子捕獲；
用酶切成小片段，選適當(dāng)?shù)奶娲治鑫铮⊿urrogate Analyte）;
避免非特異性結(jié)合。

美迪西的藥代動(dòng)力學(xué)&生物分析部可以支持哪些研究？

PK 藥代動(dòng)力學(xué)；
TK 毒代動(dòng)力學(xué)；
ADA 免疫原性測試；
藥效學(xué)生物標(biāo)記物，細(xì)胞因子檢測；
組織分布試驗(yàn)；
支持IND申報(bào)；
臨床樣品生物分析（GLP生物分析）。

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關(guān)于美迪西

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個(gè)年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)、毒理學(xué)評價(jià)、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動(dòng)物評估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。

美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗(yàn)，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。

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