惡性腫瘤、阿爾茲海默癥、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎……這些威脅人類健康的疑難雜癥長期困擾著我們，給不幸的病患帶來痛苦和折磨， 也為一線的研究人員帶來壓力和挑戰(zhàn)。是眾多科研機構(gòu)意欲跨越的高峰，也是市場垂涎的燙手山芋。
針對這些機制復(fù)雜的疾病，如何構(gòu)建精準的
藥效評價模型？成熟的藥效評價體系應(yīng)該具備什么？新興技術(shù)和平臺如何助力藥物研發(fā)？
3月20日，美迪西藥效部執(zhí)行主任董文心博士為我們分享了創(chuàng)新藥的研發(fā)熱點及藥效評價的研究策略。各位可以掃描下方二維碼或點擊文末的“閱讀原文”，進入視頻回放鏈接，觀看完整視頻！
01 生物技術(shù)藥物迅猛發(fā)展
腫瘤免疫治療通過調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，抑制和殺傷腫瘤細胞，是目前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向。
02 抗炎免疫類新藥異軍突起
自身免疫病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自體組織損傷所引起的一系列疾病,隨著研究的不斷深入，越來越多的炎性細胞因子被發(fā)現(xiàn)。其中JAKs (Janus kinases)被發(fā)現(xiàn)是許多下游炎性細胞因子必需的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)。JAKs為一類非受體型酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。配體誘導(dǎo)受體聚集使JAKs活化，活化的JAKs可使受體磷酸化，進而活化另一種STAT蛋白。JAKs和STATs是許多細胞因子受體系統(tǒng)的重要組成部分，是一條與炎性細胞因子密切相關(guān)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
在許多自身免疫性疾病中，與JAK-STAT信號通路密切相關(guān)的還有IL-6白介素，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過JAK/STAT通路介導(dǎo)。靶向IL-6單克隆抗體在臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中取得較好的效果，證實了JAK依賴性細胞因子在免疫發(fā)病機制中的重要性。現(xiàn)已開發(fā)出多種應(yīng)用于自身免疫性疾病的JAKs小分子抑制劑，基于它們的選擇性和作用靶點不同,可以將其分為：
（1） 非選擇性JAK抑制劑；
（2）選擇性JAK抑制劑；
（3）JAK和其它激酶抑制劑。
JAKs抑制劑涉及到多個受體、靶點及信號通路，對自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，銀屑病，特應(yīng)性皮炎等都有顯著的治療效果。為此，在評價JAKs抑制劑的藥效時，我們可以構(gòu)建多種疾病模型，如的類風(fēng)關(guān)模型（CIA小鼠、大鼠，AIA大鼠模型），炎癥性腸病模型（TNBS大鼠、DNBS大鼠、DSS小鼠），銀屑病模型（咪喹莫特模型，IL-23模型），特應(yīng)性皮炎模型（DNFB小鼠慢性模型，佛波酯急性模型等）。
CIA模型的建立是在大鼠的尾根部給藥，7天后加強免疫，在10-14天可觀察到大鼠足部明顯的足趾腫脹。從上圖與下圖的對比中我們不難發(fā)現(xiàn)，足容積測定的增長趨勢與關(guān)節(jié)炎指數(shù)的增長趨勢高度一致，可以很好的模擬免疫性關(guān)節(jié)炎。
在銀屑病模型的建模中，嘧喹莫特誘導(dǎo)的小鼠背部皮膚銀屑病樣改變可以成功模擬銀屑病以及作為藥效模型。從右下方的圖中可以看出，銀屑病典型的發(fā)病機制——表皮過度增生，上皮組織角化不全。利用C57小鼠黑色毛發(fā)可以更清楚的觀察到銀屑病的表型特征。
白介素IL-23誘導(dǎo)的小鼠耳廓銀屑病樣改變是另一種模擬銀屑病的藥效模型，此模型在建模上有一定難度，比較容易因炎癥反應(yīng)等而造成建模失敗。而董博士經(jīng)過多年的經(jīng)驗和學(xué)識積累，已可以將建模的成功率趨近100%，圖中是董博士構(gòu)建的IL-23小鼠耳廓銀屑病樣改變模型，從右下圖中可以清晰地看到耳部雙側(cè)明顯炎性細胞的浸潤和上皮細胞過度增生和角化不全。
在特應(yīng)性皮炎的建模上，對于慢性增生型皮炎，可以選用用DNFB模型這個慢性模型來模擬，該模型造模需28天，通過搔抓次數(shù)，皮損評分，皮膚重量及皮膚厚度，皮膚組織的病理學(xué)檢查等指標對該模型進行評判；對于急性滲出性改變，可以使用佛波酯模型來模擬，造模時間短，可引起小鼠耳廓的急性腫脹。
03 代謝性疾病新藥研發(fā)熱度不斷攀升
由于現(xiàn)代人的飲食喜好和生活方式，有相當一部分人群受到代謝性疾病的困擾，因此代謝性疾病的新藥研發(fā)熱度也不斷攀升。其中最典型的兩種就是非酒精性脂肪肝和糖尿病。
非酒精性脂肪肝依據(jù)疾病發(fā)展進程可以分為：
第一階段，非酒精性脂肪肝（NAFL），可以通過控制飲食、運動等健康生活完全逆轉(zhuǎn)，藥物治療主要以改善脂質(zhì)代謝為主；
第二階段，非酒精性脂肪肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病病譜中的進展形式，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，可進展至肝硬化和肝細胞癌，還與心血管疾病風(fēng)險增加顯著相關(guān)。針對NASH的藥物研發(fā)主要有FXR激動劑，PPAR激動劑，GLP-1受體激動劑和作用于多靶點的藥物等。
第三階段的疾病進程會造成肝纖維化，更嚴重的會發(fā)展成肝硬化和肝癌。
以下模型可以模擬非酒精性脂肪肝炎、肝硬化等典型癥狀，成為研究藥效的有力工具。
下圖展示了MCD飼喂誘導(dǎo)四周后的小鼠NASH模型中，組織切片的病理變化。MCD飼料是蛋氨酸膽堿缺乏飼料，長期飼喂會造成小鼠肝臟典型的的NASH癥狀，體現(xiàn)為肝臟氣球樣變，炎癥細胞侵潤和肝纖維化。
ConA和豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，病理樣變?nèi)缦聢D：
糖尿病是另外一種長期困擾人類健康的慢性代謝性疾病，目前的治療手段主要以藥物控制為主。糖尿病主要分為I型和II型，I型糖尿病患者占比較低，發(fā)病原因與自身免疫有關(guān)，需終身依賴外源性胰島素；II型糖尿病占糖尿病的90%與95%，通常因長期飲食生活習(xí)慣不規(guī)律引起，可以通過飲食方式的改善加以控制。
糖尿病藥物的研發(fā)依據(jù)藥物作用持續(xù)時間的長短，分為超短效胰島素、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素。
04 藥效評價研究策略
05 美迪西非腫瘤藥效評價體系
美迪西藥效部在新藥評價方面具有豐富的經(jīng)驗和有效的動物模型，可滿足客戶不同類型的新藥研發(fā)需求。
在神經(jīng)精神類系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，美迪西藥效部建立了涵蓋抗抑郁藥、抗老年癡呆癥藥、鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、抗帕金森氏癥藥以及抗精神分裂癥藥等眾多疾病精神系統(tǒng)疾病模型評價技術(shù)，可以從分子水平、細胞水平、Ex-vivo、invivo等多層面全面評價一類創(chuàng)新藥物。藥效部先進的Cognition Wall Discrimination Learning記憶功能跟蹤測試系統(tǒng)，24h的不間斷跟蹤測試，可以有效的判斷出尚處于疾病早期階段的阿爾茨海默癥的雙轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶功能改變，并且排除了 Morris水迷宮應(yīng)激干擾和短時間測試的劣勢。
在炎癥和免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，美迪西藥效評價體系包括免疫性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、以及各種急慢性炎癥性疾病的模型及評價方法。特別針對近期新藥研發(fā)聚焦在炎癥通路上的一些特殊性免疫靶點的研究模型（如JAK/STAT通路，IL-23通路等），均具有成熟穩(wěn)定的評價方法，同樣已經(jīng)對中外的多個藥企、研究院所的創(chuàng)新藥物進行了有效評價，并獲得高度好評。
在代謝性疾病領(lǐng)域，美迪西藥效部具有數(shù)十個穩(wěn)定有效的動物模型，尤其對于臨床缺乏有效藥物治療、且近期研發(fā)火熱的NAFLD疾病領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗和有效的動物模型，包括高脂飼喂誘導(dǎo)的金黃地鼠、大鼠模型，MCD飼料誘導(dǎo)的小鼠模型等。并且具有針對NAFLD纖維化階段的有效評價模型，包括：復(fù)合因素法誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型（大鼠）、ConA誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化（小鼠）、豬血清致免疫性大鼠肝纖維化模型（大鼠）等。
THE END
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