仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的頂層設(shè)計(jì)案出爐后，實(shí)操層面也在跑步前進(jìn)。針對(duì)業(yè)界集中反映的對(duì)照品一次性進(jìn)口的困惑，CFDA再發(fā)實(shí)招，3月31日前，公開征求藥物研制過(guò)程中所需研究用對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的意見。

在《關(guān)于藥物研制過(guò)程中所需對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見稿）》中，國(guó)家層面給出的解決方案是，用于在境內(nèi)藥品注冊(cè)相關(guān)研究中的對(duì)照藥品，申請(qǐng)人按要求準(zhǔn)備資料，向各省級(jí)食藥監(jiān)管部門提出一次性進(jìn)口申請(qǐng)，經(jīng)審核后再向國(guó)家總局提交申請(qǐng)資料，符合要求的將發(fā)給進(jìn)口藥品批件。
不難預(yù)測(cè)，接下來(lái)開展一致性評(píng)價(jià)的品種會(huì)越來(lái)越多，藥品質(zhì)量升級(jí)換擋提速。眼下業(yè)界關(guān)心的是，藥物臨床試驗(yàn)承接能力能否滿足需求？尤其是BE試驗(yàn)。目前，即便每個(gè)具有資質(zhì)的臨床基地全年排滿檔期，能完成的品種也有限。然而，須在2018年底前完成的基藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)任務(wù)的批文就有近2萬(wàn)個(gè)，需求和臨床基地的承擔(dān)能力形成巨大反差，如何燙平這種反差是現(xiàn)實(shí)考驗(yàn)。

辯證看研究資源是否夠用

資源嚴(yán)重不足成為制約國(guó)內(nèi)仿制藥開發(fā)和一致性評(píng)價(jià)推進(jìn)的關(guān)鍵瓶頸。
BE試驗(yàn)改為備案制必將帶來(lái)需求增量，而現(xiàn)階段，有資質(zhì)從事BE研究的機(jī)構(gòu)數(shù)量少，加上規(guī)范臨床數(shù)據(jù)后成本上升、風(fēng)險(xiǎn)增加，現(xiàn)有資源能否按期完成研究任務(wù)是業(yè)界所擔(dān)心的。
對(duì)此，前美國(guó)FDA高級(jí)評(píng)審員魏曉雄博士告訴本報(bào)記者，“國(guó)內(nèi)開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作時(shí)間緊、任務(wù)重。若要保證有質(zhì)量地按期完成評(píng)價(jià)工作，建立符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的GCP和GLP是基石，這項(xiàng)配套跟不上，將很難達(dá)到既定目標(biāo)。”
在他看來(lái)，最有效的辦法是由國(guó)家層面組建一批海外專家團(tuán)隊(duì)，將高標(biāo)準(zhǔn)的GCP和GLP復(fù)制到相關(guān)臨床機(jī)構(gòu)，建立符合規(guī)范的評(píng)價(jià)中心，包括血液樣品的分析實(shí)驗(yàn)室。“臨床機(jī)構(gòu)做BE試驗(yàn)從數(shù)量上講是夠的，問題在于，很多臨床機(jī)構(gòu)對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)培訓(xùn)開展得不夠。國(guó)外臨床基地不采用發(fā)證制，隨時(shí)都有可能被抽查，而國(guó)內(nèi)部分機(jī)構(gòu)拿證前后對(duì)高標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行容易走樣。因此，急需提高GCP和GLP的服務(wù)水平?！?br /> 采訪中，某大型藥企資深研發(fā)專家沈孝坤博士直言，“目前的情況對(duì)臨床機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)確有挑戰(zhàn)，但并非不可能?！彼蛴浾咦隽艘粋€(gè)初步的匡算：一方面，如果一個(gè)品種開展一致性評(píng)價(jià)大約需投入300萬(wàn)元以上，刨除成本，按當(dāng)前行業(yè)平均利潤(rùn)計(jì)算，若單品規(guī)模做不到1000萬(wàn)元上下，可能就沒有太多做一致性評(píng)價(jià)的意義。這樣預(yù)計(jì)，或有不少品種會(huì)放棄；另一方面，企業(yè)會(huì)優(yōu)選潛力品種。有的企業(yè)手上有上百個(gè)批文，甚至上千個(gè)，這些批文不會(huì)全部都拿來(lái)開展一致性評(píng)價(jià)，有實(shí)力的企業(yè)會(huì)選擇銷售TOP20的品種，重點(diǎn)投入資源去做。最多或選擇30%~50%的品種來(lái)做。這樣來(lái)看，現(xiàn)有研究資源是夠用的。“不過(guò)，前提是實(shí)現(xiàn)臨床部分由臨床基地來(lái)負(fù)責(zé)，而血樣分析等交由資質(zhì)條件好的CRO承擔(dān)。”
現(xiàn)實(shí)情況是，有資格的機(jī)構(gòu)數(shù)量少，且多為綜合性大醫(yī)院，臨床診療任務(wù)繁重，在BE試驗(yàn)研究規(guī)范管理和擴(kuò)大規(guī)模方面精力有限。辰欣藥業(yè)董事長(zhǎng)杜振新日前建議：一是允許非GCP認(rèn)證但具備條件的機(jī)構(gòu)開展BE試驗(yàn)；二是向歐美日等國(guó)家和地區(qū)申報(bào)的仿制藥在國(guó)內(nèi)注冊(cè)時(shí)，若為同生產(chǎn)線、同處方工藝，可共享使用國(guó)外開展的BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

時(shí)間不等人，企業(yè)要主動(dòng)布局

除即將發(fā)布的豁免名單外，其余仿制藥均需完成BE試驗(yàn)，沒有僥幸可言。那么，眼下藥企如何與BE機(jī)構(gòu)打交道，保證盡可能地一次性通過(guò)？若首次失敗，如何完善制劑處方工藝，爭(zhēng)取二次通關(guān)？
“我的建議是，相關(guān)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)加速行動(dòng)，首先要與參比制劑對(duì)比分析其雜質(zhì)、晶型及多條溶出曲線是否一致，在先期評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，企業(yè)可根據(jù)差距調(diào)整方案，做相應(yīng)開發(fā)，使其與參比制劑BE等效或臨床等效?！币晃徊辉妇呙乃幤笱邪l(fā)副總裁告訴本報(bào)記者，如果自己的產(chǎn)品有證據(jù)表明已具備相關(guān)豁免條件，應(yīng)主動(dòng)與國(guó)家總局建立溝通，將研究所得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)等資料提交給國(guó)家總局開展相關(guān)研究工作。否則，需要開展BE研究的就得提前布局。
換言之，企業(yè)不能干等參比制劑目錄正式后才開始行動(dòng)。魏曉雄坦言，“小試規(guī)模做到多條溶出曲線與原研藥一致并不難，難就難在放大生產(chǎn)后批間產(chǎn)品的質(zhì)量和療效保持穩(wěn)定。企業(yè)可以原料是否需要變更來(lái)源、是否需要對(duì)原料精制、處方和工藝開發(fā)難度如何以及BE試驗(yàn)的成本等為依據(jù)，判斷具體品種是否保留文號(hào)。應(yīng)踏實(shí)開展對(duì)規(guī)?；a(chǎn)的仿制藥進(jìn)行溶出曲線的研究，找到差距，繼續(xù)完善制劑工藝與處方，與原研藥一致后再開展BE試驗(yàn)。尤其是難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑等難度大的品種，在制劑開發(fā)上更需下功夫。”
不難預(yù)測(cè)，未來(lái)仿制藥企拼的不再是價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，而是實(shí)力和資源?！皬倪@個(gè)角度講，企業(yè)首先要定好策略。有些品種是一定要做的，主動(dòng)重點(diǎn)地把資源投入進(jìn)去；有些是可做可不做的，先行布局，加強(qiáng)對(duì)處方、工藝的研究，有潛力就可繼續(xù)做；有些品種根本沒有做的價(jià)值，就要考慮放棄?！鄙蛐⒗ぬ嵝训?，開展一致性評(píng)價(jià)必須有所取舍。