仿制藥開(kāi)發(fā)中參比制劑占據(jù)重要的作用,無(wú)論是原料藥、仿制制劑的開(kāi)發(fā)還是一致性評(píng)價(jià),均離不開(kāi)對(duì)參比制劑的深度解讀。磨刀不誤砍柴工,在立項(xiàng)階段對(duì)參比制劑產(chǎn)品進(jìn)行充分調(diào)研,正確把握參比制劑內(nèi)在品質(zhì),認(rèn)識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)難點(diǎn),才能更客觀、更理性地評(píng)價(jià)該項(xiàng)目,保證立項(xiàng)后項(xiàng)目研發(fā)的成功率。

對(duì)于參比制劑的研究通常用的流程是:首先要選擇參比制劑,充分深入調(diào)研其各個(gè)方面的資料,弄清楚研究標(biāo)準(zhǔn)和思路,隨后根據(jù)研究需求獲取多批號(hào)參比制劑、檢測(cè)關(guān)鍵指標(biāo),全面掌握原研制劑固有屬性。

參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收集(或類似結(jié)構(gòu)化合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收集),一般的收集路徑:各國(guó)藥典(USP/EP/BP/JP)原料藥及制劑專論、EP數(shù)據(jù)庫(kù)、專利、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、FDA藥品說(shuō)明書(shū)、原料藥DMF(DMF\EDQM\CEP。

參比制劑說(shuō)明書(shū)可以從官方公布的網(wǎng)站或原研公司與官方書(shū)面溝通信息(如與FDA往來(lái)信)等方面獲得。拿到說(shuō)明書(shū)后,我們可以從說(shuō)明書(shū)中可以得到許多有利于仿制藥工藝開(kāi)發(fā)的信息,比如:

1、原料藥信息:

1.1化合物的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、
1.2其他可能獲得信息,包括:體內(nèi)活性物質(zhì)API(前體藥物、堿基、酸根)、參比制劑API的雜質(zhì)譜、溶解度、水合物、粒徑等。

2、用法與用量

2.1最大日計(jì)量,以此可以初步確認(rèn)雜質(zhì)譜鑒定閾值;
2.2初步明確是否需要進(jìn)行與用藥器具相容性研究、是否需進(jìn)行開(kāi)啟穩(wěn)定性研究、是否需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究、其他必要的研究(如混懸液的再分散性研究、有刻痕片劑半片含量均勻度等)
2.3參比制劑理化性質(zhì)
2.3.1 固體制劑
獲知固體制劑的外觀性狀、規(guī)格或標(biāo)示量、平均片重、內(nèi)容物、容器大小等、刻痕、包衣、外形尺寸(長(zhǎng)度、寬度、體積等)、硬度、干燥劑等。
2.3.2液體制劑
主要確認(rèn)其外觀性狀、顏色、裝量、密度、黏度、容器大小等
2.3.3體內(nèi)藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)
可獲知信息包括體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、溶出方法、臨床研究中的BE信息和藥物相互作用、代謝途徑等。特別是BCS分類信息,這有助于我們的體外溶出曲線研究,提高BE研究的效率。

2.4.貯藏條件和有效期

根據(jù)說(shuō)明書(shū)中提到的貯藏條件和有效期,我們可以推斷出該參比制劑的穩(wěn)定性預(yù)期,從而進(jìn)行影響因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)、有利于加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察條件及時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì),也可以提前確認(rèn)出是否需要特殊留樣設(shè)備和試驗(yàn)設(shè)備,明確生產(chǎn)基地貯藏條件是否符合要求,提前決定是否因該為此項(xiàng)目重新建設(shè)貯藏基地,以免發(fā)生后期評(píng)估放棄的悲劇。
2.5.說(shuō)明書(shū)版本號(hào)及執(zhí)行日期
根據(jù)這 我們可以調(diào)研原研公司對(duì)該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的變化原因。
2.6.執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
2.7.生產(chǎn)企業(yè)信息
另:參比制劑的購(gòu)買,對(duì)于對(duì)比研究時(shí),首選原研廠家,或美國(guó)橙皮書(shū)、日本橙皮書(shū)公布的廠家,同劑型同規(guī)格不同時(shí)間段生產(chǎn)的(效期內(nèi)前中后)至少需要3批樣品。而對(duì)于檢查項(xiàng)限度設(shè)置用時(shí),至少2個(gè)批次,最好半年內(nèi)到效期的產(chǎn)品。購(gòu)買的參比制劑在核對(duì)無(wú)誤后應(yīng)建立臺(tái)帳,按規(guī)定保管好,同時(shí)保管好發(fā)票或購(gòu)買憑證(提供各批次用量,質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、包材研究、安全性研究等)、拍照留檔,按照用途發(fā)放。