當(dāng)今，在這四海八荒“大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新”的大勢之下，藥品行業(yè)似乎也正在融入這盛世當(dāng)中。然而，雖仿制藥的研發(fā)似進入其發(fā)展規(guī)律中的“天劫”，但這并不意味著創(chuàng)新藥物將被那傳說中的72只五彩鳥縈繞而起，畢竟“firstinclass”的產(chǎn)品需要一點一滴的歷經(jīng)各種“劫難”而生。不過，借此洪澤，深耕于創(chuàng)新藥物開發(fā)，打下更為牢固的基礎(chǔ)，相信還是極好的事情。今天，在下斗膽在此淺談一下，創(chuàng)新藥物開發(fā)過程中，關(guān)于“前藥”的些許思路。

前藥的由來及基本特征

前藥(prodrug)，一詞最早由AdrienAlbert于1958年提出，當(dāng)時是用來描述某個經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可產(chǎn)生具有藥理作用的化合物所引用的概念。一直以來，前藥被定義為本身無活性，但可轉(zhuǎn)化成一個或多個活性代謝產(chǎn)物的化合物。直到后來，Rautio等又進一步完善了前藥的定義，即：在體內(nèi)經(jīng)過酶或化學(xué)作用釋放出可達到預(yù)期藥理活性的母體藥物分子的可逆性衍生物。這里需強調(diào)的是，前藥沒有活性或活性較母體藥物小得多。前藥設(shè)計在克服藥物用藥障礙、增強化學(xué)及代謝穩(wěn)定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部給藥的吸收度、增強血腦屏障滲透性、延長作用時間、提高生物利用度，以及減輕不良反應(yīng)等應(yīng)用中，已經(jīng)成為一種被廣泛接受的有效策略。

設(shè)計前藥分子時，應(yīng)考慮什么？

一旦選擇前藥作為研究方向，接下來將面臨其設(shè)計及開發(fā)等一系列具體問題的挑戰(zhàn)。理論上，在設(shè)計一個合理的前藥分子時，一定要清楚前藥可能會改變藥物原來的組織分布、功效和毒性。設(shè)計前藥分子結(jié)構(gòu)時，對于母體藥物，哪些官能團可以被有效修飾？對于修飾基團，引入的修飾基團又是否安全？在體內(nèi)能否被快速清除？病情、用藥劑量及療程情況到底怎樣？對于原藥和前藥，它們的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學(xué)信息和特征到底是怎樣的？對于分解副產(chǎn)物，它們是否會影響原藥化學(xué)和物理學(xué)方面的穩(wěn)定性？是否還會生成新的分解副產(chǎn)物？等等等等……都需要藥學(xué)工作者去一一了解以及攻克！
通常，簡單的前藥設(shè)計，母體藥物分子中的各種官能團均有可能成為被修飾的對象。例如，含有羧基和羥基的化合物可修飾為酯類(如羧酸酯和磷酸酯等)前藥；含氮化合物可修飾為酰胺、亞胺、N-Man-nich堿、N-酰氧烷基衍生物、Schiff堿、肟和烯胺酮等前藥；含羰基化合物可修飾為Schiff堿、肟、唑烷、噻唑烷和烯醇酯；等等等等……當(dāng)然，這需要建立在清晰的藥物代謝信息的基礎(chǔ)之上。

前藥設(shè)計思路對“不良”藥物有何改善？

首先，是改善藥物的水溶性。水溶性差是限制藥物口服吸收的重要原因，也是藥劑學(xué)者經(jīng)常面對的挑戰(zhàn)。藥物經(jīng)過修飾形成前藥后一般具有帶電基團(如酯類前藥中的磷酸酯、單琥珀酸酯、氨基酸酯及二甲氨基乙酸酯等)或親水基團(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG等)。需要注意的是在增加前藥水溶性時需要協(xié)同考慮前藥的脂溶性，脂溶性太差的前藥不能提高口服吸收。在這里，強調(diào)下幾種載體。磷酸酯類載體通常具有良好的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性外以及適用于靜脈注射與口服給藥；而氨基酸或多肽類前藥載體在此基礎(chǔ)上，還可廣泛用于各種胺類和醇類藥物的結(jié)構(gòu)修飾且口服生物利用度較高；另外，糖苷類載體除了能提高藥物水溶性外，有些糖苷能起到一定的靶向作用。
其次，是改善藥物的脂溶性。低水溶性是藥物生物利用度低的原因之一，但是高水溶性而脂溶性很低也影響其成藥性。藥物經(jīng)口服進入胃腸道后需要通過小腸黏膜才能進入人體循環(huán)，只有具有一定的脂溶性才能被吸收。脂溶性對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過人體血腦屏障并達到一定的濃度才能發(fā)揮作用，脂溶性與滲透性是關(guān)鍵參數(shù)。通過增加藥物脂溶性、提高滲透性，以及改善脂水分配系數(shù)而提高小腸的被動吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前藥設(shè)計策略之一。
再次，是改善肝臟與小腸的代謝。肝臟和小腸的首過作用是藥物口服吸收的重要生理屏障，通過改變藥物代謝的途徑來減緩代謝，能顯著改善藥物的藥代動力學(xué)特征，其主要方法是將容易被代謝的基團通過適當(dāng)?shù)男揎椉右员Ｗo。這類前藥，雖仍可以被血液、肝臟、肺及其他組織中的乙酰膽堿酯酶降解，但卻明顯延長了藥物的作用時間。
最后，是改善藥物的靶向性。前藥是母藥分子不活潑的衍生物，在體內(nèi)能自發(fā)的或通過某些酶降解釋放出有活性的母藥。因此，能通過改變靶器官的pH值和某些酶的活性來實現(xiàn)母藥的定位釋放。如動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸-水楊酸前藥在胃腸道上部被吸收，并進入體循環(huán)；但谷氨酸-水楊酸前藥因為載體氨基酸的親水性較好，因此，通過膜的量減少，在胃腸道上部很少被吸收，是一個較好的結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)(口服結(jié)腸靶向是前藥靶向釋藥系統(tǒng)中的主要應(yīng)用)。

再簡單聊聊前藥的“藥代動力學(xué)”！

前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分的速度和程度是其發(fā)揮藥效作用的關(guān)鍵。對于不同類別的前藥，首先必須進行二個方面的研究。一是前藥的穩(wěn)定性研究，包括前藥的化學(xué)穩(wěn)定性和代謝穩(wěn)定性研究兩部分。前藥的化學(xué)穩(wěn)定性研究即考察前藥在不同pH值緩沖液(如人工腸液或胃液)中的穩(wěn)定性；而前藥的代謝穩(wěn)定性研究即為前藥轉(zhuǎn)化為原藥的研究，包括轉(zhuǎn)化過程中涉及的代謝酶及轉(zhuǎn)化速率研究。例如許多前藥是經(jīng)由血漿或組織中的酯酶如堿性磷酸酯酶、羧酸酯酶等水解為原藥后發(fā)揮作用，因而對前藥在不同種屬間血漿和組織中穩(wěn)定性的考證成為研究這類前藥代謝性質(zhì)的一個重要方面。
一般來說磷酸酯類前藥穩(wěn)定性較好，在體內(nèi)經(jīng)由肝腸中的磷酸酯酶水解后迅速轉(zhuǎn)化為原藥，并且磷酸酯類前藥在不同的臨床前物種間的水解速率近似；而對于經(jīng)由羧酸酯酶水解的前藥，由于羧酸酯酶在嚙齒類動物血漿中含量較高，因而此類前藥在不同種屬間會表現(xiàn)出明顯的水解速率差異。由于種屬差異的存在，前藥在不同種屬體內(nèi)的轉(zhuǎn)化速率可能存在很大的差別，而臨床前藥代動力學(xué)結(jié)果可能不能反映人體的藥代動力學(xué)特性，因此采用體外模型進行前藥的人體藥代動力學(xué)特性預(yù)測至關(guān)重要。
二是對于不同給藥方式的前藥，應(yīng)在臨床前整體動物試驗水平上盡可能同時進行血管內(nèi)給予原藥的試驗，提供前藥給藥后體內(nèi)原藥的絕對生物利用度；并且為了證明前藥的藥效、藥劑或藥代動力學(xué)性質(zhì)確實優(yōu)于原藥，在試驗設(shè)計上應(yīng)盡可能提供原藥對照組的藥代動力學(xué)參數(shù)，即給出與前藥等摩爾劑量的原藥給藥后原藥在體內(nèi)的吸收和排泄情況，與前藥給藥后原藥在體內(nèi)的相應(yīng)參數(shù)進行比較。

小結(jié)

在新藥的創(chuàng)制過程中，藥學(xué)工作者將面臨諸多方面的挑戰(zhàn)，而是否選擇前藥來作為開發(fā)方向，這就是一個挑戰(zhàn)。前藥策略雖能改善藥理活性化合物的物理化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)性質(zhì)，以及增加藥物研發(fā)的可靠性和有效性等等，但由于前藥的研究涉及到不同于“正?！彼幬镏T如合成、藥效、藥代及毒理等方面的研發(fā)過程，故而必須慎重選擇。不過，前藥也正是憑借其優(yōu)于原藥的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、口服吸收性、代謝緩慢、腦部滲透適當(dāng)、較小的副作用/毒性等特點，也越來越受到制藥公司和科研機構(gòu)的青睞。其實，不論哪種類型藥物的開發(fā)，只要能尋找到那安全、有效、質(zhì)量可控的創(chuàng)新藥物，便都是極好的事情，正所謂“三月春盛，煙煙霞霞，灼灼桃花雖有十里，但一朵放入掌心，足矣”。

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