創(chuàng)新藥物的開發(fā)是一個(gè)極具探索性的研究過程，其通常由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，去開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的工作。不同于仿制藥，創(chuàng)新藥物的研究，是隨著不同階段而逐步深入展開的，每階段研究的深度通常會(huì)對(duì)應(yīng)著相應(yīng)的審評(píng)嚴(yán)寬程度，從而避免不必要的過度開發(fā)，以節(jié)約各方面的資源。在我國，創(chuàng)新藥物的開發(fā)，雖起步較晚且尚不成熟，但整體趨勢正在追趕歐美日，每個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)節(jié)也都在完善當(dāng)中，如下面要聊的IND申請(qǐng)中的“藥學(xué)研究”，就是其中之一。

美國FDA&創(chuàng)新藥IND階段-藥學(xué)研究

1. FDA關(guān)于IND階段藥物的審評(píng)指南

早在1995年，美國食品藥品監(jiān)督管理局的CDER和CBER便發(fā)布了關(guān)于IND階段的藥物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”，該指南闡明了21 CFR中312.22和312.23關(guān)于最初進(jìn)入美國臨床研究試驗(yàn)藥物的數(shù)據(jù)要求，允許IND階段提交的各種研究的數(shù)據(jù)及深度，具有極大的靈活性。
2003年，F(xiàn)DA又發(fā)布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”，該指南進(jìn)一步提供申請(qǐng)人(IND階段)關(guān)于II期/III期臨床化學(xué)、生產(chǎn)、CMC信息等內(nèi)容的相關(guān)建議和要求。
2008年，F(xiàn)DA發(fā)布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”，該指南詳細(xì)闡述了Ⅰ期臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)落實(shí)cGMP的問題，建議采用藥物質(zhì)量控制(QC)原則作為cGMP的一部分，從而保證Ⅰ期臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量和安全性。
2013年，F(xiàn)DA再次發(fā)布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”，該指南旨在幫助臨床申請(qǐng)人確定新藥IND申請(qǐng)下，涉及相關(guān)的研究是否必須被研究，如21 CFR 312部分；并詳細(xì)說明了何時(shí)需要IND申請(qǐng)，何種情況不需要IND申請(qǐng)，確定了一定的適用范圍。

2. IND藥學(xué)部分-分塊細(xì)述

根據(jù)美國FDA發(fā)布的相關(guān)指南的詳細(xì)內(nèi)容，在不同臨床申報(bào)階段，其對(duì)創(chuàng)新藥物-藥學(xué)部分的原料藥、穩(wěn)定性、質(zhì)量、制劑等內(nèi)容，具有詳細(xì)的分段研究要求，詳情如下：
☆原料藥部分
☆☆I(lǐng)期臨床
制備工藝~提供合成工藝研究的簡要總結(jié)，說明現(xiàn)有試制規(guī)模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應(yīng)條件、所用試劑、溶劑、催化劑等，建議開始關(guān)注對(duì)關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)積累；因精制工藝的不同可能影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法。
特性鑒定~此階段提供支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)即可；說明可能影響安全性的理化性質(zhì)，如溶解性(不同pH溶液中)、粒度、晶型等。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結(jié)合臨床研究的推進(jìn)不斷積累數(shù)據(jù)。
☆☆I(lǐng)I/III期臨床
制備工藝~提交制備工藝的變化及相關(guān)研究資料，評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響；對(duì)于保證產(chǎn)品安全性的生產(chǎn)步驟(如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟)的過程控制應(yīng)有清晰描述；提供起始原料的質(zhì)量控制信息(來源、分析方法、檢測結(jié)果)，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的關(guān)鍵起始原料應(yīng)提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝信息；提供關(guān)鍵步驟、中間體的控制信息。
特性鑒定~提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證明，單晶X衍射、構(gòu)象分析等可在III期提供；結(jié)合臨床試驗(yàn)制劑的劑型特點(diǎn)和藥物特性，提供進(jìn)一步完善的原料藥理化性質(zhì)信息，包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數(shù)、電離常數(shù)等，對(duì)于口服固體制劑，建議盡早研究其原料藥的滲透性，了解其BCS分類，對(duì)制劑處方工藝開發(fā)以及體外釋放方法的建立很有幫助。
☆穩(wěn)定性研究
☆☆I(lǐng)期臨床
提供已有的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果、后續(xù)的穩(wěn)定性研究計(jì)劃；對(duì)于復(fù)溶、稀釋或混合后多次應(yīng)用的制劑，應(yīng)開展使用中的穩(wěn)定性研究；建議開展影響因素等試驗(yàn)，以了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性情況、潛在的降解途徑，幫助穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床研究，保證擬定臨床試驗(yàn)期間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。
☆☆I(lǐng)I/III期臨床
總結(jié)已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；描述原料藥化學(xué)和物理敏感性，如光敏感性、吸濕性等，潛在的降解途徑。I、II期臨床試驗(yàn)通常周期較長，而擬用于臨床試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性考察時(shí)間很有限，建議可提交相關(guān)的支持性研究數(shù)據(jù)，例如臨床前或早期臨床試驗(yàn)的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩(wěn)定性研究結(jié)果。進(jìn)入III期臨床后通常應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗(yàn)，以方便NDA的申報(bào)。
☆質(zhì)量部分
☆☆I(lǐng)期臨床
列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和可接受限度。建議對(duì)涉及安全性的有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)等檢測方法的適用性進(jìn)行初步驗(yàn)證，初步界定雜質(zhì)譜；擬定限度應(yīng)基于已有批分析數(shù)據(jù)的積累，臨床樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；提供已有批次(如安全性評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等)和擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)批次(如有)的批分析數(shù)據(jù)。
☆☆I(lǐng)I/III期臨床
提供分析方法部分驗(yàn)證結(jié)果摘要(可列表，如專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、定量限/檢測限等)；繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定；對(duì)原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究，建議申報(bào)I、II期臨床時(shí)確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物；重新評(píng)估先前I期或II期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度，根據(jù)當(dāng)前的研究階段進(jìn)一步評(píng)估和調(diào)整。對(duì)于難溶性口服固體制劑，建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù)，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性；建立溶出度/釋放度方法，結(jié)合藥物特性選擇介質(zhì)和試驗(yàn)方法，建議對(duì)臨床前試驗(yàn)樣品、各期臨床試驗(yàn)樣品、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的溶出/釋放行為進(jìn)行考察，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性。提交各項(xiàng)臨床試驗(yàn)樣品的批分析數(shù)據(jù)。
☆制劑部分
☆☆I(lǐng)期臨床
通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)，重點(diǎn)是保證臨床試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定、安全。但對(duì)于無菌制劑，出于安全性的考慮，應(yīng)提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件，制備工藝應(yīng)能保證產(chǎn)品的無菌。應(yīng)注意說明臨床試驗(yàn)擬用制劑和毒理學(xué)試驗(yàn)所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對(duì)安全性可能的影響程度，總之，要保證用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等所用藥物的質(zhì)量具有可比性。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，如有，應(yīng)對(duì)這些潛在的危險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行分析，闡述監(jiān)測計(jì)劃。
☆☆I(lǐng)I/III期臨床

提交I期或II期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關(guān)研究資料，溶出行為等質(zhì)量特性可能具有潛在臨床相關(guān)性，請(qǐng)關(guān)注變更對(duì)這些質(zhì)量特性的影響，評(píng)價(jià)早期臨床試驗(yàn)制劑與后續(xù)擬使用制劑的相關(guān)性。對(duì)于I、II期申報(bào)，如已明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)記錄關(guān)鍵步驟的控制和中間體的控制信息。III期臨床試驗(yàn)是確認(rèn)藥品安全性有效性最重要的試驗(yàn)部分，I、II期臨床試驗(yàn)所用的樣品是關(guān)聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵批次，對(duì)于將來新藥上市申請(qǐng)(NDA)申報(bào)時(shí)制定全面的質(zhì)量控制體系非常重要，建議高度關(guān)注I、II期臨床試驗(yàn)樣品的CMC相關(guān)信息。通常是根據(jù)擬定商業(yè)化生產(chǎn)來對(duì) I、II期臨床樣品的生產(chǎn)和其他藥學(xué)研究工作進(jìn)行合理安排，盡量避免NDA之前再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，加強(qiáng)對(duì)工藝控制信息、關(guān)鍵質(zhì)量信息的收集。

中國CFDA&創(chuàng)新藥IND階段-藥學(xué)研究

1. CFDA對(duì)于創(chuàng)新藥IND階段審評(píng)的相關(guān)政策

2012年5月，制定《化學(xué)藥IND申請(qǐng)(I、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表》、《化學(xué)藥IND申請(qǐng)藥學(xué)研究年度報(bào)告》，目的為方便創(chuàng)新藥的藥學(xué)審評(píng)以及臨床試驗(yàn)期間后續(xù)藥學(xué)研究信息的滾動(dòng)提交。
2013年2月，發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革，進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見》(國食藥監(jiān)注[2013]37號(hào))，明確了鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新、調(diào)整創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)策略、優(yōu)化創(chuàng)新藥物審評(píng)流程。
2015年11月，發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》(2015年第230號(hào))，強(qiáng)調(diào)在I期、II期臨床試驗(yàn)完成后，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)提交試驗(yàn)結(jié)果及下一期臨床試驗(yàn)方案。未發(fā)現(xiàn)安全性問題的，可在與藥審中心溝通后轉(zhuǎn)入下一期臨床試驗(yàn)。II/III期臨床試驗(yàn)雖不再需要審批，但仍需申請(qǐng)人按照創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律合理制定藥學(xué)研發(fā)策略。
2016年6月，總局發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法(試行)》，其目的是建議申請(qǐng)人重視III臨床前的藥學(xué)溝通交流會(huì)，并充分討論III期臨床樣品的生產(chǎn)要求及后續(xù)的藥學(xué)研發(fā)計(jì)劃，如此將有助于申請(qǐng)人在關(guān)鍵的III臨床試驗(yàn)中獲取充分的支持NDA的CMC數(shù)據(jù)。
2018年1月，發(fā)布《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》，目的是明確新藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，提高I期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過規(guī)范I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進(jìn)程；幫助新藥注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評(píng)效率，保護(hù)受試者安全與權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

2. 最新版《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》~藥學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容

2018年1月，總局發(fā)布了《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》，對(duì)申請(qǐng)Ⅰ期臨床研究的化學(xué)藥品，需要提供下列藥學(xué)研究資料，同時(shí)，按照附件表格總結(jié)整理和提供化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表并電子提交。
☆原料藥信息
☆☆生產(chǎn)廠商
應(yīng)遞交原料藥生產(chǎn)廠商(包括生產(chǎn)、檢驗(yàn))的完整地址。
☆☆制備工藝
應(yīng)提供原料藥制備工藝資料，包括反應(yīng)流程圖，注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等。對(duì)于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息。對(duì)于無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。
☆☆結(jié)構(gòu)確證
應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。
☆☆理化性質(zhì)
應(yīng)列出已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性。如可能，列明不同介質(zhì)(如不同pH)中的具體溶解度數(shù)據(jù)。
☆☆質(zhì)量控制
應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。 應(yīng)提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。提供關(guān)鍵研究批次(如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等)的批分析數(shù)據(jù)。應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果、潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息?？蓞⒄誌CH M7指南研究并提交報(bào)告。
☆☆穩(wěn)定性
應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在確保臨床試驗(yàn)期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。
☆☆包裝及貯存
應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。
☆制劑信息
☆☆劑型及產(chǎn)品組成
應(yīng)列表說明制劑的處方組成及用量，對(duì)于制劑工藝中使用但最終去除的組分也應(yīng)列出。制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求；對(duì)于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。
☆☆生產(chǎn)廠商名稱與地址
應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)用制劑生產(chǎn)廠商(包括生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn))的完整地址。
☆☆生產(chǎn)工藝和工藝控制
應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息，包括工藝流程圖。對(duì)于無菌制劑應(yīng)提供滅菌工藝和無菌保證措施；非常規(guī)工藝制劑應(yīng)提供較詳細(xì)的工藝描述。
☆☆質(zhì)量控制
應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說明檢查項(xiàng)目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照ICH Q3A和Q3B。應(yīng)根據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。對(duì)于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制劑放行條件的檢測項(xiàng)目，應(yīng)予以注明。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。提供關(guān)鍵研究批次(如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等)的檢驗(yàn)報(bào)告書。應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步研究結(jié)果?？蓞⒄誌CH Q3B。
☆☆穩(wěn)定性
應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品(如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品)的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
☆☆包裝和貯存條件
應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。
☆☆其他
對(duì)于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
☆安慰劑信息
如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)結(jié)果等研究資料。

附：
化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表

1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

筆者感觸：

在做科研的過程中，有時(shí)我們會(huì)不清楚一件事情到底做到什么程度，才是真正的適度...面對(duì)今天的審評(píng)態(tài)勢，為了盡可能的滿足審評(píng)中心的要求，我們往往會(huì)對(duì)某一階段的藥學(xué)研究，做出過度的投入。對(duì)此，無可厚非，畢竟面對(duì)前期巨額的投入，不能因?yàn)檫@“一點(diǎn)點(diǎn)”的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)，而耽誤整個(gè)項(xiàng)目系統(tǒng)的進(jìn)程...但筆者認(rèn)為，過度的研發(fā)投入不僅是對(duì)人力、物力等資源的浪費(fèi)，背后透露的更是對(duì)項(xiàng)目、對(duì)科研、對(duì)藥物研發(fā)的理解不夠。針對(duì)某一研發(fā)階段，我需要得到怎樣的數(shù)據(jù)支持，我又要投入多大量的試驗(yàn)數(shù)量，諸如此類的問題，真心需要多多對(duì)自己提問，然后去解決它，當(dāng)疑問越來越少之時(shí)，相信才會(huì)對(duì)項(xiàng)目的理解更為透徹，也許那時(shí)，才能真正離科學(xué)更進(jìn)一步吧！拙見~

參考：
1.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071597.pdf
2.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070567.pdf
3.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm078933.pdf
4.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070273.pdf
5.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm229175.pdf
6. 化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20150205)
7. 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20070823)
8. 化藥藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)(20100510)
9. 藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行)(20111207)
10. CNKI-創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)及技術(shù)考慮。