抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是近年來腫瘤治療研究的焦點。ADC 的作用機制很復(fù)雜，通常需要藥物內(nèi)化，然后進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)處理和有效載荷釋放。與腫瘤學(xué)中使用的許多標(biāo)準(zhǔn)療法不同，ADC 必須作用于腫瘤細(xì)胞才能獲得最佳效果。ADC 的藥效學(xué)特性使其特別適合用于治療難治性癌癥。所以，ADC理所當(dāng)然地成為腫瘤學(xué)中增長較快的藥物類別之一。
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ADC藥物簡介
目前，許多 ADC藥物已顯示出治療難治性癌癥的活性，從而獲得了眾多不同適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。然而，它們的更廣泛應(yīng)用受到各種挑戰(zhàn)的限制，包括毒性、預(yù)測性生物標(biāo)志物等等。ADC 的功效取決于抗體特異性、連接子特異性和有效載荷特異性因素，每個因素影響著 ADC 與腫瘤各組分及腫瘤微環(huán)境 (TME) 之間復(fù)雜的相互作用。
近幾年，ADC 藥物不斷取得突破性進(jìn)展。ADC 藥物的研發(fā)也進(jìn)入了黃金時代。未來 5-10 年 ADC 藥物的全球市場銷售額將會達(dá)到近200億美元。
ADC結(jié)構(gòu)及作用機制
抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 包括三個主要成分：抗體(antibody)、連接子 (linker)和有效載荷 (payload)。
ADC藥物結(jié)構(gòu)[1]
ADC 作用的典型模型假設(shè)如下：mAb 與目標(biāo)抗原的結(jié)合，隨后內(nèi)化，經(jīng)內(nèi)體運輸進(jìn)入溶酶體，在溶酶體中ADC的連接子或抗體部分降解并釋放出有效載荷，有效載荷則進(jìn)一步發(fā)揮作用產(chǎn)生細(xì)胞毒性進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。但實際情況更為復(fù)雜，并且 ADC 之間存在明顯差異。
ADC藥物作用機制[1]
抗體
基于抗體的藥物出現(xiàn)使得癌癥、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多種疾病的治療取得了實質(zhì)性進(jìn)展?？贵w片段和雙特異性抗體為創(chuàng)新療法提供了很有潛力的治療前景?？贵w需要滿足高特異性、強靶點結(jié)合能力、低免疫原性、低交叉反應(yīng)活性，以達(dá)到腫瘤細(xì)胞對ADC藥物更高效的攝入和ADC藥物在血清中更長的半衰期。免疫球蛋白 G (IgG) 是ADC 中使用的主要抗體骨架。所以，臨床和臨床前研究的ADC藥物通常選擇IgG作為靶向目的抗原的抗體。
IgGs 可分為四個亞型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 。其中， IgG1由于能夠較好地平衡長血液半衰期和強免疫激活的關(guān)系，并且有著較高的自然豐度，是被研究和采用最多的ADC抗體。IgG4由于較低的免疫激活效應(yīng)也經(jīng)常被采用在一些對免疫原性反應(yīng)要求較高的ADC藥物設(shè)計中。
不同IgG對比[2]
有效載荷（Payloads）
早期的
ADC藥物設(shè)計旨在攜帶具有已知抗癌活性的傳統(tǒng)化療藥物，例如甲氨蝶呤、多柔比星或長春花生物堿。然而，這些 ADC 并不比它們的小分子細(xì)胞毒性藥物更有效，有時需要極高的活性劑量，這反而增加了毒性。數(shù)據(jù)表明，只有很小一部分腫瘤靶向的 mAb 的給藥劑量到達(dá)腫瘤組織（大約 0.1%），這意味著需要具有更大細(xì)胞毒性的有效載荷才能實現(xiàn)治療效果。對攜帶高效化療藥物（如澳瑞他汀類、卡奇霉素類、美登素類和喜樹堿類似物）的 ADC 進(jìn)行實驗，這些高效化療藥物在亞納摩爾濃度下可能具有細(xì)胞毒性。
ADC 藥物的有效載荷[2]
小分子藥物的選擇
澳瑞他汀包括單甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和單甲基澳瑞他汀 F (MMAF)，它們是微管去穩(wěn)定劑?？ㄆ婷顾兀鐘W佐米星，是一種 DNA 結(jié)合化合物，可導(dǎo)致雙鏈 DNA 斷裂。美登素類化合物，例如 DM1，來源于美登素，并與微管蛋白結(jié)合，從而破壞微管動態(tài)不穩(wěn)定性。喜樹堿類似物，包括依喜替康衍生物 DXd 和伊立替康代謝物 SN-38，可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (TOPO1)，導(dǎo)致 DNA 斷裂。
現(xiàn)在選擇小分子藥物時首先要求小分子藥物 IC50值低至納摩爾級別乃至皮摩爾級別。除需要較低的 IC50值以外，通常還需要小分子藥物還包括以下幾點：
1.在與抗體偶聯(lián)后不易引起ADC藥物發(fā)生聚集以保證在體內(nèi)擁有較長的循環(huán)時間；
2.本身以及形成后的ADC藥物需具有較低的免疫原性；3.在水溶液（血液）中足夠穩(wěn)定且具有合適的反應(yīng)位點通過連接子與抗體偶聯(lián)，偶聯(lián)后仍然能夠保證其生物活性；5.可以通過相對具有經(jīng)濟(jì)效益的過程合成。
連接子（Linkers）
自 ADC 開發(fā)早期以來，Linker 技術(shù)取得了長足的進(jìn)步。Linker的設(shè)計具有雙重目的：
1、確保當(dāng)藥物在血漿中循環(huán)時，細(xì)胞毒性有效載荷仍然牢固地附著在抗體部分上。在血漿中不穩(wěn)定的連接子可能會過早釋放有效載荷，導(dǎo)致過度的全身毒性和腫瘤部位抗原接合時有效載荷的傳遞減少?？紤]到許多 ADC 攜帶具有毒性特征的高效細(xì)胞毒性有效載荷，這使得它們不適合全身給藥，因此這個問題尤其重要。
2、確保有效載荷在腫瘤內(nèi)有效釋放，尤其是在癌細(xì)胞內(nèi)。不能正確傳遞其有效載荷的 ADC 則失去了相對于裸抗和傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的獨特優(yōu)勢。
理想的連接子應(yīng)在血液循環(huán)中十分穩(wěn)定，以避免小分子毒素提前釋放損傷正常的組織或細(xì)胞。同時，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)需能快速且有效地釋放有效載荷。
連接子主要有兩種類型：可裂解型 (cleavable)和不可裂解型 (non-cleavable)。
可裂解型的連接子又可以分為：酸可裂解的、可還原的和蛋白酶可裂解的。
不可裂解連接子的實例包括硫醚連接子（如在 T-DM1 中使用）和基于馬來酰亞胺的連接子（如在 Belantamab mafodotin 中使用）。在實際使用中，可裂解連接子在循環(huán)中表現(xiàn)出不同程度的穩(wěn)定性，并且會隨著時間在血漿中降解。相比之下，不可裂解的連接子在血漿中往往更穩(wěn)定，但依賴于整個抗體 - 連接子構(gòu)建體的溶酶體降解來釋放其有效載荷，通常導(dǎo)致有效載荷上帶電氨基酸的保留，這可能會影響其作用或細(xì)胞通透性。
ADC 藥物的連接子[2]
美迪西可以對高細(xì)胞毒的分子設(shè)計以糖取代 PEG 為水溶性的連接子（Linker），能快速制備高細(xì)胞毒的化合物、雙功能團(tuán)的連接子，實現(xiàn)快速與毒素、抗體連接。
藥物抗體比（DAR）
藥物抗體比 (DAR) 是連接到每個 mAb 的有效載荷部分的平均數(shù)量，可通過HPLC-MS等測試方法獲得。DAR對藥物藥理學(xué)和活性有影響，DAR值對ADC藥物研發(fā)后期階段是必不可少的。ADC藥物在體內(nèi)循環(huán)過程中被腫瘤細(xì)胞攝入數(shù)量有限，因此通常較高的DAR有利于提高效力。然而ADC藥物中采用的小分子藥物有著較強的疏水性，DAR值過高時會引起ADC藥物聚集，導(dǎo)致在體內(nèi)循環(huán)半衰期減少以及毒副作用提高，這就導(dǎo)致過高的DAR不可取，臨床前和臨床用ADC一般DAR值在2-8范圍。為獲得更高DAR以及均一性的ADC藥物，可通過基因工程對抗體進(jìn)行改造使抗體具有數(shù)量固定并且高效的反應(yīng)位點用于偶聯(lián)小分子藥物。
藥物抗體比 (DAR)[3]
總結(jié)與展望
ADC 作為一種新型靶向的抗癌藥物，結(jié)合抗體和小分子藥物兩者優(yōu)點，擁有巨大的市場前景。隨著抗體的發(fā)展、連接子不斷的優(yōu)化、高活性載荷的發(fā)掘和偶聯(lián)技術(shù)的不斷完善，高效低毒的 ADC 藥物將會不斷涌現(xiàn)。如果能夠更好地理解和利用 ADC 與腫瘤相互作用的微妙之處，則ADC技術(shù)的真正潛力會更好地發(fā)揮和更廣泛地應(yīng)用，最終可能對腫瘤患者的治療產(chǎn)生變革性影響。
參考文獻(xiàn)
[1] Kyoji Tsuchikama,et al. Antibody-drug conjugates: recentadvances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46.
[2] Joshua Z Drago,et al. Unlockingthe potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[3]Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model foran Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys.Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19.
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