2024年6月28-29日，2024首屆美國華人生物醫(yī)藥科技協(xié)會(huì)CBA-China中國年會(huì)在蘇州國際博覽中心成功舉辦。為探討前沿科學(xué)技術(shù)，展望行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，美迪西/美迪西院士創(chuàng)新藥熟化中心聯(lián)合主辦了分會(huì)場(chǎng)十七核酸論壇，核酸領(lǐng)域的專家學(xué)者們分別圍繞創(chuàng)新前沿研究、工藝開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新三大主題帶來了精彩分享。

29日下午，主題三“核酸藥物的產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新”現(xiàn)場(chǎng)圍繞核酸藥物研發(fā)展開熱烈討論，話題覆蓋藥物類型、適應(yīng)癥、技術(shù)和生產(chǎn)的全鏈，期望協(xié)力推動(dòng)核酸藥物研究的創(chuàng)新與進(jìn)步！

策劃人致辭
CBA-China年會(huì)核酸論壇

“新思路，新希望”

策劃人美迪西化學(xué)部研發(fā)副總裁杜柱博士代表美迪西對(duì)各位嘉賓的到來表示了熱烈的歡迎。

杜柱博士表示：本次專場(chǎng)的專家們將分享他們?cè)诤怂崴幬锂a(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新的深刻見解和最新研究成果。從寡核苷酸藥物的質(zhì)量控制到核酸適配體藥物的臨床應(yīng)用，再到小核酸干擾藥物的化學(xué)修飾和遞送技術(shù)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)疾病理解的深化，核酸藥物無疑將在醫(yī)藥領(lǐng)域扮演越來越重要的角色，為患者帶來新的希望和治療選擇。希望本次討論能夠?yàn)槁牨妼?duì)于這一領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向帶來新的思路。

專家演講
核酸藥物的產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新

“質(zhì)量控制的挑戰(zhàn)”

繼上午深入探討工藝話題之后，我們有幸邀請(qǐng)到貝信生物CEO孔素東博士帶來了“寡核苷酸藥物的質(zhì)量控制淺析”的精彩分享。首先，孔博士回顧了寡核苷酸藥物及其相關(guān)的指導(dǎo)原則，并重點(diǎn)介紹了原料藥的雜質(zhì)研究和廣泛應(yīng)用的高效液相色譜法（HPLC）。在生產(chǎn)過程中，寡核苷酸藥物既展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)也面臨挑戰(zhàn)。目前，小核酸藥物主要通過固相合成工藝生產(chǎn)，其原料易于獲取，產(chǎn)能也能滿足當(dāng)前的生產(chǎn)需求。然而，由于它們?nèi)菀妆幻割惤到?，因此在放大時(shí)，如何減少藥物降解成為了一個(gè)挑戰(zhàn)。在雜質(zhì)分析方面，了解藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)對(duì)色譜保留行為的影響至關(guān)重要。孔博士分享了不同來源的雜質(zhì)及其控制要點(diǎn)，在質(zhì)量控制方面，孔博士強(qiáng)調(diào)了雜質(zhì)限度的重要性，并指出目前以多肽為標(biāo)準(zhǔn)參考居多，但最終需要結(jié)合藥理、毒理結(jié)果來確定。他介紹了常用的HPLC方法，包括陰離子交換（AEX）、離子對(duì)-反相（IP-RP）和尺寸排阻色譜（SEC），并強(qiáng)調(diào)了SEC在分離寡核苷酸二級(jí)結(jié)構(gòu)方面的優(yōu)勢(shì)。

“核酸適配體研究進(jìn)展”

時(shí)隔20年，核酸適配體藥物領(lǐng)域獲得新突破，再度燃起行業(yè)關(guān)注和市場(chǎng)信心。安沛治療聯(lián)合創(chuàng)始人/首席執(zhí)行官何伊欣博士分享了“創(chuàng)新核酸適配體藥物治療骨骼肌肉和腫瘤疾病”。核酸適配體藥物，不僅具有直接成藥的潛力，還在靶頭探索方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其適應(yīng)癥范圍廣泛，但同時(shí)面臨靶點(diǎn)選擇、親和力低和半衰期等挑戰(zhàn)。何博士詳細(xì)介紹了安沛治療的團(tuán)隊(duì)和發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)，骨代謝疾病是團(tuán)隊(duì)研究的重點(diǎn)之一，治療策略包括促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收。在硬骨抑素分子機(jī)制方面，何博士分享了團(tuán)隊(duì)在骨質(zhì)疏松模型上的研究成果，并對(duì)成骨不全和低磷血佝僂病進(jìn)行了深入探索。團(tuán)隊(duì)希望在明年能夠?qū)⒀芯砍晒七M(jìn)至臨床研究階段，盡早為患者帶來新的治療選擇。此外，何博士還介紹了核酸適配體藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用場(chǎng)景拓展。在三陰乳腺癌細(xì)胞系的研究中，團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)了硬骨抑素的重要作用，為腫瘤治療提供了新的視角。何博士還提到，對(duì)于難以成藥的靶點(diǎn)，或許可以通過PROTAC分子作為靶頭的方式進(jìn)行干預(yù)，這為核酸適配體藥物開發(fā)提供了新的思路。

“溫故知新，發(fā)揮小核酸藥物優(yōu)勢(shì)”

圣諾醫(yī)藥大中華區(qū)CSO楊憲斌博士帶來了“小核酸干擾藥物的化學(xué)修飾、遞送和臨床進(jìn)展”分享。楊博士首先回顧了小核酸藥物的發(fā)展歷程，特別提到了Inclisiran注射液——全球首個(gè)小干擾RNA（siRNA）降膽固醇藥物的收購案例，并進(jìn)一步分析了2023-2024年間BD事件。從RNAi機(jī)制的發(fā)現(xiàn)到Inclisiran成為首款治療慢性疾病的小核酸藥物，其成功不僅驗(yàn)證了小核酸藥物的長(zhǎng)效性和低耐藥性，還預(yù)示著其在未來慢病治療領(lǐng)域的廣闊前景。楊博士詳細(xì)解釋了小核酸藥物研發(fā)熱潮的原因，包括遞送技術(shù)的突破、大型藥企的收購和投資，以及mRNA技術(shù)的發(fā)展，這些都極大地推動(dòng)了小核酸藥物的研發(fā)進(jìn)程。他強(qiáng)調(diào)了小核酸藥物相較于小分子藥物和單抗藥物的優(yōu)勢(shì)，包括開發(fā)維度的降低、靶點(diǎn)的豐富性、長(zhǎng)效治療的驗(yàn)證以及提高患者依從性等。楊博士還分享了圣諾醫(yī)藥在克服小核酸藥物研發(fā)技術(shù)瓶頸方面的經(jīng)驗(yàn)和策略。

“技術(shù)創(chuàng)新突破給藥關(guān)卡”

濱會(huì)生物副總裁許雁博士分享了“全鏈長(zhǎng)核酸藥物技術(shù)平臺(tái)的構(gòu)建及在新藥研發(fā)中的應(yīng)用”，圍繞mRNA的四種結(jié)構(gòu)特性及其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用徐徐展開。首先，許博士介紹了mRNA的戴帽結(jié)構(gòu)，并指出其在解決膜蛋白抗體制備難題中的關(guān)鍵作用，并分享了無帽結(jié)構(gòu)的改良。在研發(fā)應(yīng)用方面，許博士提到了利用無帽結(jié)構(gòu)進(jìn)行的mRNA肉毒毒素檢測(cè)研究，并討論了環(huán)狀mRNA技術(shù)，雖然初見苗頭但尚未廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)，指出環(huán)狀mRNA在體內(nèi)遞送后存在抗體滴度不足的問題。許博士分享了溶瘤納米顆粒的研發(fā)進(jìn)展，特別是在黑色素瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。她指出，溶瘤病毒的給藥途徑是一個(gè)重要的關(guān)卡，將溶瘤病毒直接送達(dá)到腫瘤細(xì)胞，解決了遞送難題，并避免在體外進(jìn)行活病毒培養(yǎng)。此外，她還提到了靜脈注射方案的初步結(jié)果，并強(qiáng)調(diào)了持續(xù)優(yōu)化的必要性，特別是通過交聯(lián)抗體提高靶向性。許博士還分享了序貫給藥策略在瘤內(nèi)和靜脈注射中取得的優(yōu)異效果，通過機(jī)制研究和人工智能篩選確定了新的替代物，以減少副作用并加強(qiáng)抗腫瘤通路。

“肌肉疾病適應(yīng)癥拓展”

迦進(jìn)生物CEO吳昊博士帶來了“抗體-小核酸偶聯(lián)藥物用于治療肌肉疾病”的分享，深入探討了siRNA藥物在肌肉疾病治療中的新突破和應(yīng)用前景。吳博士首先指出，盡管已上市的siRNA藥物主要靶向肝細(xì)胞，但通過抗體-小核酸偶聯(lián)藥物（ARC）技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)siRNA的肝外遞送，為治療肌肉疾病提供新的可能性。他強(qiáng)調(diào)，與傳統(tǒng)的siRNA相比，ARC技術(shù)通過特異性抗體的靶向作用，能夠更精確地將藥物遞送到病變肌肉組織，從而提高療效并減少副作用。吳博士詳細(xì)介紹了兩種適應(yīng)癥的應(yīng)用案例。首先是強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DM1），他解釋了ARC如何通過靶向肌肉組織中的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）來實(shí)現(xiàn)siRNA的高效遞送，并通過siRNA釋放后敲低致病的DMPK mRNA，從而發(fā)揮治療作用。第二個(gè)案例是增肌應(yīng)用，吳博士介紹了現(xiàn)有增肌藥物的局限性和迦進(jìn)生物在研管線的優(yōu)勢(shì)。

“藥物設(shè)計(jì)與體外藥效評(píng)價(jià)策略”

美迪西生物部高級(jí)主任毛卓博士重點(diǎn)介紹“siRNA藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素以及體外藥效評(píng)價(jià)的方法”。首先，siRNA在線設(shè)計(jì)工具siDirect的使用，提供了一種快速、高效的siRNA設(shè)計(jì)途徑。但同時(shí)，研究人員也需要認(rèn)識(shí)到它的局限性，比如在設(shè)計(jì)過程中可能存在的偏差和不足。接下來，毛博士展開探討了siRNA的設(shè)計(jì)規(guī)則，這些規(guī)則包括避免位于SNP位點(diǎn)、GC含量的控制、避免回文結(jié)構(gòu)等，這些規(guī)則對(duì)于確保siRNA的特異性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。在siRNA脫靶預(yù)測(cè)方面強(qiáng)調(diào)了Tm值的重要性，即Tm值越高，siRNA與靶點(diǎn)結(jié)合的能力越強(qiáng)，從而降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。最后，毛博士重點(diǎn)介紹了siRNA體外藥效評(píng)價(jià)的多種方法，包括GalNAc相關(guān)實(shí)驗(yàn)、siRNA相關(guān)實(shí)驗(yàn)，以及案例分析。這些方法涵蓋了從siRNA的細(xì)胞攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)錄到基因敲除效率的全面評(píng)估。通過案例展示了如何從目標(biāo)發(fā)現(xiàn)到候選藥物的篩選，并最終進(jìn)行安全性評(píng)估和毒理學(xué)評(píng)價(jià)。通過這些策略，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和評(píng)估小核酸藥物的療效和安全性，為新藥研發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。

美迪西生物分析服務(wù)部門擁有專業(yè)的科研團(tuán)隊(duì)，分析實(shí)驗(yàn)室配置先進(jìn)的儀器設(shè)備，實(shí)行信息化管理，實(shí)驗(yàn)研究符合FDA/NMPA GLP標(biāo)準(zhǔn)要求，服務(wù)內(nèi)容涉及藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性和生物等效性等研究方面，為客戶提供小分子藥物、生物制劑、疫苗和生物標(biāo)記物的篩選、開發(fā)及臨床前研究。

圓桌對(duì)話
CBA-China年會(huì)核酸論壇

暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化系費(fèi)嘉教授從學(xué)術(shù)界的前瞻視角出發(fā)，指出目前投資者更傾向于關(guān)注化學(xué)修飾和遞送方式等小創(chuàng)新，而對(duì)于靶標(biāo)的原創(chuàng)性創(chuàng)新興趣不足。他強(qiáng)調(diào)，雖然原創(chuàng)性靶標(biāo)存在風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)合臨床需求，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，其重要性不容忽視。圣諾醫(yī)藥大中華區(qū)CSO楊憲斌博士則認(rèn)為，我們正處于核酸藥物發(fā)展的起點(diǎn)，這是一個(gè)需要在科學(xué)基礎(chǔ)上勇于承擔(dān)高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜系統(tǒng)工程。

當(dāng)討論到核酸藥物是否可被視為第三次藥物發(fā)展潮流時(shí)，楊憲斌博士回顧了FDA批準(zhǔn)的藥品，指出大部分仍是小分子藥物，并提出小核酸的堿基配對(duì)和待探索的靶點(diǎn)是未來發(fā)展的關(guān)鍵。費(fèi)嘉教授談到，不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為第三代藥物必然優(yōu)于第一代或第二代，藥物的療效和數(shù)據(jù)才是判斷的準(zhǔn)繩。他還提到，小核酸藥物正在進(jìn)入非編碼RNA藥物的新領(lǐng)域。安沛治療聯(lián)合創(chuàng)始人/首席執(zhí)行官何伊欣博士回顧了核酸藥物的發(fā)展歷程，強(qiáng)調(diào)了從蟄伏到突破的契機(jī)。他認(rèn)為，不同藥物在不同情況下具有其特殊優(yōu)勢(shì)，基礎(chǔ)研究對(duì)疾病生理的理解至關(guān)重要。擁有深入的洞察力和利用先發(fā)優(yōu)勢(shì)，是推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。

在討論核酸藥物是否能夠根本治愈某些疾病時(shí)，昂樸生物CEO竇同海博士從遺傳病的視角出發(fā)，指出臨床上存在大量由基因突變引起的疾病，患者面臨藥物缺乏的問題。核酸藥物因其能夠針對(duì)特定基因序列，有望做到對(duì)各種疾病相關(guān)的特定遺傳或分子異常的“治本”，為這些疾病提供了新的治療前景。他分享了與漸凍癥斗士蔡磊先生的合作進(jìn)展，展示了在遺傳病基因檢測(cè)、研究轉(zhuǎn)化及人源組織模型構(gòu)建方面的專業(yè)度和新進(jìn)展。

最后，嘉賓們對(duì)核酸藥物的未來發(fā)展進(jìn)行了展望，一致認(rèn)為盡管小核酸藥物的市場(chǎng)體量目前還較小，但在提高效率和加速研發(fā)方面具有巨大潛力。

結(jié)  語

論壇的三大主題系列報(bào)道已結(jié)束，但我們對(duì)核酸藥物研發(fā)的長(zhǎng)久探索還在繼續(xù)。此次專家們的深入討論不僅展示了核酸藥物的臨床價(jià)值與應(yīng)用前景，也為行業(yè)的發(fā)展提供了寶貴的見解和靈感。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)疾病理解的深化，核酸藥物有望在未來的醫(yī)藥領(lǐng)域扮演更加重要的角色。