美迪西在藥物安全性評(píng)價(jià)方面有專業(yè)的團(tuán)隊(duì)和實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，可提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和快速的周轉(zhuǎn)期以支持各項(xiàng)藥物安全評(píng)價(jià)研究。毒理學(xué)研究可按照非GLP或者GLP標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。我們的研究平臺(tái)已被評(píng)為上海研發(fā)公共服務(wù)平臺(tái)。

服務(wù)項(xiàng)目

• 單次給藥毒性試驗(yàn)（嚙齒類和非嚙齒類）

• 反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（嚙齒類和非嚙齒類）

• 安全藥理試驗(yàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究、心血管系統(tǒng)（犬和猴的遙測(cè)和非遙測(cè)技術(shù)）、呼吸系統(tǒng)、hERG

• 遺傳毒性試驗(yàn)

• 生殖毒性試驗(yàn)[生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)(生殖I段)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（生殖II段）]

• 免疫原性試驗(yàn)

• 毒代動(dòng)力學(xué)

• 局部毒性試驗(yàn)（溶血、過(guò)敏、刺激性試驗(yàn)）

• 新給藥技術(shù)的毒理試驗(yàn)：吸入毒理

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重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)/長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)），即新藥完成主要藥效學(xué)和急性毒性試驗(yàn)，確認(rèn)有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值后，進(jìn)行的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，觀察藥物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是在一段時(shí)間（給藥時(shí)間的長(zhǎng)短根據(jù)該藥擬臨床應(yīng)用的情況決定，一般1個(gè)月以上）內(nèi)通過(guò)連續(xù)反復(fù)多次給藥，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、血液學(xué)、血液生化及病理學(xué)的改變，分析劑量毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度，毒性反應(yīng)的可逆性，動(dòng)物的耐受量，無(wú)毒反應(yīng)劑量，毒性反應(yīng)劑量 及安全范圍等；還可以了解產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時(shí)間，達(dá)峰時(shí)間，持續(xù)時(shí)間；是否有遲發(fā)性毒性反應(yīng)，是否有蓄積毒性，是否有耐受性等等。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是藥物安全評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一，是能否過(guò)渡到臨床試用的主要依據(jù)。對(duì)推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗(yàn)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，臨床試驗(yàn)藥物中毒的解毒具有重要意義。
 

主要研究?jī)?nèi)容：

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)）是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容，它與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。在藥物開發(fā)的過(guò)程中，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的目的是通過(guò)重復(fù)給藥的動(dòng)物試驗(yàn)表征受試物的毒性作用，預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)。具體包括以下五個(gè)方面：

①預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量－反應(yīng)關(guān)系和時(shí)間－反應(yīng)關(guān)系、可逆性等；

②判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織；

③推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；

④提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；

⑤還可以為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考。

必須強(qiáng)調(diào)的是，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的最終目的是為臨床試驗(yàn)和臨床用藥服務(wù)。本指導(dǎo)原則旨在為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)提供技術(shù)參考，同時(shí)也希望能夠?qū)λ幤返募夹g(shù)審評(píng)工作提供幫助，促進(jìn)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)人之間就長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)達(dá)成更為廣泛的共識(shí)。 本指導(dǎo)原則為化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的一般性原則，僅代表目前對(duì)于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的基本認(rèn)識(shí)，其中的內(nèi)容不完全是進(jìn)行藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)時(shí)必須完成的內(nèi)容。具體藥物的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物的自身特點(diǎn)制訂試驗(yàn)方案。

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的主要目的是NOAEL值。推薦用于支持人臨床試驗(yàn)的臨床前安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的給藥周期在ICH M3、ICH SA、ICH S6(R1)/ICH M3(R2)中有較詳細(xì)的說(shuō)明。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)在兩個(gè)動(dòng)物品種（一個(gè)是嚙齒類動(dòng)物）的最短給藥時(shí)間2~4周，此試驗(yàn)周期將支持為期2周內(nèi)的I期臨床試驗(yàn)（人體藥理學(xué)）和II期臨床試驗(yàn)（治療作用初步評(píng)價(jià)階段）；超過(guò)2周的臨床試驗(yàn)，需要分別由1、3或者6個(gè)月的毒性試驗(yàn)給予支持；6個(gè)月的嚙齒類動(dòng)物和長(zhǎng)期的非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)支持鯧魚6個(gè)月的臨床試驗(yàn)。

（一）亞急性毒性試驗(yàn)（2~4周）

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的期限通常與I期臨床試驗(yàn)的期限、觀察指標(biāo)和擬定的給藥周期有關(guān)。對(duì)于一些臨床適應(yīng)癥，2周的試驗(yàn)足以支持I期臨床試驗(yàn)。然而，對(duì)于大多數(shù)的供試品，給藥多余1次的臨床試驗(yàn)必須由4周的毒性試驗(yàn)來(lái)提供充分的安全性信息。動(dòng)物毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)該等于或者超過(guò)人體臨床試驗(yàn)期限，直至達(dá)到所推薦的臨床前重復(fù)毒性試驗(yàn)的最長(zhǎng)期限。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行的急性（單次給藥）和1~2周（確定劑量范圍的研究）試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，通常下一步要進(jìn)行的4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。因此，4周試驗(yàn)旨在為候選藥物豐富毒性數(shù)據(jù)。當(dāng)經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的給藥，這些試驗(yàn)應(yīng)通過(guò)得到MTD和確定NOAEL值來(lái)進(jìn)一步地描述毒性特征。
一般2~4周試驗(yàn)通過(guò)臨床癥狀、體重和飼料消耗量、臨床病理學(xué)、血液學(xué)和組織病理學(xué)參數(shù)等進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)還需要設(shè)置恢復(fù)期，以觀察毒性反應(yīng)是否可逆或者是否有可能恢復(fù)?；謴?fù)期動(dòng)物應(yīng)該包含在主試驗(yàn)組內(nèi)，并且給藥劑量等與其他試驗(yàn)動(dòng)物一樣。給藥途徑應(yīng)與擬定的臨床給藥途徑相同，給藥方案應(yīng)取決于供試品的藥效學(xué)特性。毒性評(píng)價(jià)主試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量一般每組每個(gè)性別至少10只動(dòng)物。由于增加了給藥次數(shù)，試驗(yàn)一般還需進(jìn)行伴隨的毒代動(dòng)力學(xué)分析，動(dòng)物數(shù)量取決于可接受的血液采樣體積、采樣次數(shù)以及采樣時(shí)間，需要考慮避免因生理功能的改變對(duì)所分析生物學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的潛在影響。

（二）亞慢性毒性試驗(yàn)（13周）

對(duì)于13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，嚙齒類動(dòng)物一般要求每組每個(gè)性別15~30只動(dòng)物，還包括額外進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)分析的動(dòng)物。毒代動(dòng)力學(xué)樣品的采集至少包括給藥開始時(shí)、給藥中期和給藥結(jié)束時(shí)?？梢詫⒍敬治龅膭?dòng)物分配至恢復(fù)期，以評(píng)價(jià)所有發(fā)現(xiàn)的有害反應(yīng)的可逆性。一般的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是每組每個(gè)性別設(shè)20只動(dòng)物，在給藥中期尸檢單性別各5只動(dòng)物，給藥期結(jié)束時(shí)尸檢單性別各10只動(dòng)物，存活動(dòng)物進(jìn)入恢復(fù)期。

對(duì)于非嚙齒類動(dòng)物來(lái)說(shuō)，犬和非靈長(zhǎng)類動(dòng)物是13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中使用最多的兩個(gè)動(dòng)物品種。13周非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)的主要差別在于每組動(dòng)物數(shù)量和毒代動(dòng)力學(xué)分析采樣。非嚙齒類動(dòng)物13周試驗(yàn)每組每個(gè)性別一般4-5只動(dòng)物。如果設(shè)恢復(fù)期，則恢復(fù)期每組每個(gè)性別設(shè)1~2只動(dòng)物。如果試驗(yàn)中任何組別中有動(dòng)物出現(xiàn)死亡，則減少相應(yīng)組別恢復(fù)期的動(dòng)物數(shù)量，并且與主試驗(yàn)一起進(jìn)行評(píng)價(jià)。在嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中，毒理學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)與2~4周毒性試驗(yàn)大體相同。13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)不僅用于支持給藥周期相應(yīng)延長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，而且可用于制定慢性試驗(yàn)的劑量參考。這些試驗(yàn)建立了長(zhǎng)期暴露的毒理學(xué)數(shù)據(jù)和毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于評(píng)價(jià)延長(zhǎng)給藥周期的人體潛在毒性起著關(guān)鍵性作用。

（三）慢性毒性試驗(yàn)（6~12個(gè)月）

在ICH成立之前，對(duì)慢性毒性試驗(yàn)的管理在美國(guó)、日本和歐盟是不同的。美國(guó)和日本要求12個(gè)月，歐洲要求6個(gè)月，以覆蓋3個(gè)月試驗(yàn)和2年的致癌性試驗(yàn)之間的中間時(shí)期。結(jié)果是許多醫(yī)藥公司實(shí)施嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物2個(gè)慢性重復(fù)給藥試驗(yàn)，一個(gè)是為期6個(gè)月以支持各種臨床試驗(yàn)，一個(gè)是為期12個(gè)月支持在美國(guó)與日本上市。經(jīng)過(guò)這些重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料庫(kù)的漫長(zhǎng)評(píng)價(jià)后，ICH S4建議慢性毒性試驗(yàn)應(yīng)該從為期12個(gè)月的嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)減少至6個(gè)月，12個(gè)月的非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)減少至9個(gè)月。在嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用的動(dòng)物數(shù)量和毒理學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)與13周毒性試驗(yàn)大體相同。