化合物在晶體狀態(tài)時(shí)，由于分子在晶格中具有不同的排列或構(gòu)象，形成不同的晶型。原料藥不同晶型可能具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能對(duì)原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，在制藥工業(yè)中，選擇合適的固體形式進(jìn)行藥物開發(fā)是極其重要的，對(duì)固體形態(tài)的全面了解，對(duì)于選擇固體形態(tài)以及開發(fā)穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和安全的藥品至關(guān)重要。

對(duì)于藥物晶型，需要建立一個(gè)全面的控制策略，以確保藥品的質(zhì)量。這種策略應(yīng)基于對(duì)晶型的徹底篩選和研究、相關(guān)形態(tài)的全面表征以及對(duì)原料藥和制劑生產(chǎn)工藝的理解。整體控制策略包括四個(gè)要素:(i)固有屬性，(ii)工藝參數(shù)，(iii)工藝過(guò)程，(iv)檢測(cè)。

(i)固有屬性：晶型控制的策略是根據(jù)所選晶型的內(nèi)在特性進(jìn)行選擇。例如，選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型更有助于晶型的控制，因?yàn)闊崃W(xué)驅(qū)動(dòng)力總是將轉(zhuǎn)換導(dǎo)向吉布斯能量最小值。相反，選擇非晶形式需要特殊的預(yù)防措施，以確保形成非晶形式，并防止晶型轉(zhuǎn)變，即在藥品生產(chǎn)和儲(chǔ)存期間的結(jié)晶。

(ii)工藝過(guò)程：描述與晶型控制相關(guān)的設(shè)計(jì)措施和操作，如單元操作順序和溶劑選擇(一般為工藝設(shè)計(jì))，還包括設(shè)施設(shè)置或設(shè)備配置，以防止不希望看到的晶型成核和生長(zhǎng)。這方面的一個(gè)例子是使用干制粒來(lái)防止水合物的形成。

(iii)工藝參數(shù)：參數(shù)控制包括控制與晶型相關(guān)的(關(guān)鍵)工藝參數(shù)的所有措施，例如，添加晶種的質(zhì)量和數(shù)量，冷卻結(jié)晶時(shí)的濃度、起始溫度、冷卻速度，終點(diǎn)析晶溫度、析晶時(shí)間；反溶劑結(jié)晶時(shí)混合順序，添加速度；粉碎過(guò)程中的機(jī)械力；壓片時(shí)的壓力，烘料溫度等。

(iv)檢測(cè)：包括中間體、原料藥和藥品的過(guò)程控制、規(guī)格和分析測(cè)試，以確保它們的形成所需的目標(biāo)晶型。

原料藥固體形態(tài)控制策略的制定基于ICH Q6A決策樹#4，并遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)。如果晶型篩選實(shí)驗(yàn)(可與理論計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)結(jié)果相補(bǔ)充)沒(méi)有揭示不同的晶型存在，則不需要進(jìn)一步的研究。然而，如果確定具有不同的晶型，不同的晶型具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如熱力學(xué)性質(zhì)、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)、表面性質(zhì)、光學(xué)性質(zhì)等，這可能會(huì)影響藥物的療效、可加工性或物理化學(xué)穩(wěn)定性。由于對(duì)所有非理想的晶型開展安全性和有效性研究幾乎是不可行的，因此建議對(duì)最終原料藥采用的晶型進(jìn)行屬性控制。

ICH Q6A指南的決策樹#4也描述了藥品的控制策略。該指南決策樹表明，如果對(duì)患者的療效或安全性可能有影響，則應(yīng)建立晶型的可接受標(biāo)準(zhǔn)。然而，建立這樣的標(biāo)準(zhǔn)和開發(fā)適當(dāng)?shù)姆治龇椒ň哂刑魬?zhàn)性（通常的固態(tài)定量分析方法定量限高、誤差大），特別是對(duì)于載藥量低的藥物，應(yīng)盡可能避免建立晶型的可接受標(biāo)準(zhǔn)。其基本原理旨在提供對(duì)多晶型現(xiàn)象的全面了解，涵蓋藥品整個(gè)生命周期的生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中所有導(dǎo)致晶型變化的因素。實(shí)驗(yàn)必須證實(shí)晶型變化的可能性是可以忽略不計(jì)的。

"藥物晶型控制策略" 案例研究

下面的案例研究描述了開發(fā)原料藥、藥品晶型的整體控制策略。由于該藥品含有較低的載藥量，因此建立了科學(xué)的理論基礎(chǔ)來(lái)支持該策略，即根據(jù)ICH Q6A，藥品質(zhì)量不需要制定晶型接受標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)某原料藥多晶型篩選結(jié)果顯示，除了無(wú)定型外，還有三種晶型(Form A、Form B和Form C)。未發(fā)現(xiàn)水合物或溶劑化物。選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的Form B進(jìn)行開發(fā)(固有屬性，見(jiàn)下表1)。Form B的熔點(diǎn)為163°C，不吸濕，在固態(tài)下表現(xiàn)出良好的化學(xué)穩(wěn)定性。Form A是一種非吸濕的亞穩(wěn)晶型，在熔化時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)镕orm B。Form C和無(wú)定型在環(huán)境條件下轉(zhuǎn)變?yōu)镕orm A。

基于臨床中預(yù)期的低劑量和體外細(xì)胞滲透性高，盡管在水中溶解度較差，但Form B的原料藥仍可被歸類為生物制藥分類系統(tǒng)(BCS)中的I類化合物。開發(fā)了加晶種的冷卻結(jié)晶工藝，以確保穩(wěn)定獲得Form B (過(guò)程/參數(shù)控制)。對(duì)于晶型控制，該過(guò)程被證明是高度可重復(fù)性的。即使以Form A作為晶種添加，也會(huì)形成Form B，這表明有很強(qiáng)的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力。

采用氣流粉碎來(lái)達(dá)到所需的粒徑分布。眾所周知，粉碎可能導(dǎo)致部分非晶化。然而，差示掃描量熱法(DSC)和x射線粉末衍射(XRPD)對(duì)新粉碎樣品的檢查沒(méi)有顯示出任何非晶化或晶型轉(zhuǎn)變。因此，制定非晶態(tài)含量的標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是不必要的。最后，通過(guò)檢測(cè)控制，對(duì)原料藥進(jìn)行XRPD放行測(cè)試，以確定所需的晶型。XRPD對(duì)Form B中Form A的檢出限約為3%。

表1 Form A和Form B的物理化學(xué)屬性

對(duì)于商業(yè)配方，開發(fā)了1 mg和5 mg劑量的口服包衣速釋片。原料藥懸浮在造粒液(水性粘結(jié)劑溶液)中，以便在流化床造粒過(guò)程中均勻分布在粉末床中。干燥和篩分后，將顆粒與其他輔料混合，隨后進(jìn)行壓片和薄膜包衣。

在粘合劑溶液中的溶解度被假定為與晶型控制相關(guān)的潛在關(guān)鍵。在濕制粒過(guò)程中暫時(shí)溶解的原料藥組分可能在隨后的蒸發(fā)/干燥步驟中重新凝固成另一種晶體形式。在預(yù)期的最高工藝溫度(35°C)下，F(xiàn)orm B在水性粘合劑溶液中的溶解度約為0.1 mg/ml。因此，F(xiàn)orm B的溶解部分約為配方中懸浮的總原料藥的0.6%。因此，99%以上的固體形態(tài)不受影響，并且溶解部分不受控制的自發(fā)結(jié)晶的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)非常低。此外，可以排除向水合物的轉(zhuǎn)變，因?yàn)樵诙嗑秃Y選活動(dòng)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)水合物。

為評(píng)估在壓片過(guò)程中轉(zhuǎn)晶的可能性，測(cè)試了原料藥在壓力下的轉(zhuǎn)晶行為。在300mpa的壓力下，沒(méi)有觀察到該化合物固態(tài)轉(zhuǎn)化的跡象，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于壓片過(guò)程中施加的壓力(參數(shù)控制)。在濕法包衣過(guò)程中，素片再次暴露在高溫的水中。與濕法制粒工藝(見(jiàn)上文)的考慮相似，得出的結(jié)論是，即使是濕法包衣的最后一步也不會(huì)誘導(dǎo)任何固體形態(tài)轉(zhuǎn)變。

本案例表明，通過(guò)固有屬性、工藝參數(shù)、工藝過(guò)程和檢測(cè)的控制策略控制藥物固體形態(tài)，經(jīng)科學(xué)推斷，也能被監(jiān)管部門所接受，無(wú)需進(jìn)行繁瑣的固態(tài)定量分析方法的開發(fā)，亦可避免建立晶型的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以省略最終制劑產(chǎn)品的晶型控制。

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參考文獻(xiàn)：

Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development.

美研|CMC系列回顧

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