心血管疾病主要包含心臟和血管疾病，如冠心病、腦血管疾病、風(fēng)濕性心臟病和其他疾病等。超過(guò)五分之四的心血管疾病死亡是由于心臟病或者中風(fēng)，其中三分之一的死亡發(fā)生在 70 歲以下的人群中。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。ASCVD 涉及動(dòng)脈中膽固醇斑塊的積聚，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、外周動(dòng)脈疾病以及心肌梗塞和中風(fēng)等事件。低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平升高是導(dǎo)致 ASCVD 發(fā)生及發(fā)展的重要因素，所以降低 LDL-C 水平可以有效降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

心血管疾病的危險(xiǎn)因素包括不健康飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙和有害使用酒精。風(fēng)險(xiǎn)因素的影響在個(gè)體中可表現(xiàn)為血壓升高、血糖升高、血脂升高以及超重和肥胖。所以盡早發(fā)現(xiàn)和加強(qiáng)鍛煉對(duì)心血管疾病的預(yù)防尤其重要。另外針對(duì)心血管疾病需要早咨詢和早治療。

除了健康的生活方式干預(yù)外，還可以開始使用他汀類降脂藥物進(jìn)行藥物治療。2018年，ACC/AHA 指南推薦使用他汀類藥物作為臨床 ASCVD 患者血脂異常管理的一線降脂治療。他汀類藥物治療的強(qiáng)度分為 3 個(gè)等級(jí)：高強(qiáng)度、中等強(qiáng)度和低強(qiáng)度。高強(qiáng)度他汀治療通常降低 LDL-C 水平≥50%，中強(qiáng)度他汀治療降低 30% 至 49%，低強(qiáng)度他汀治療低于 30%。他汀類藥物治療后 LDL-C 降低的越多，就越高程度地降低風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，LDL-C 降低的幅度在臨床實(shí)踐中會(huì)有所不同。某些亞洲人群可能對(duì)某些他汀類藥物有更大的反應(yīng)。

他汀類藥物雖然能夠有效調(diào)節(jié)血脂 , 但因需采用聯(lián)合用藥 ,導(dǎo)致其副作用發(fā)生率較高 ,常見的副作用包括肝毒性、腎毒性、肌毒性、神經(jīng)毒性，以及心腦血管等方面的危害。為保證用藥安全 , 在他汀類藥物治療中應(yīng)當(dāng)密切對(duì)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行觀察 , 掌握用藥指征，從而將副作用發(fā)生率降至最低。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶 kexin 9 (PCSK9) 于 2003 年發(fā)現(xiàn)，是參與調(diào)控 LDL-C 的重要靶點(diǎn)之一，PCSK9 特異性與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體 (LDL-R) 結(jié)合，防止 LDL 再循環(huán)并促進(jìn) LDL 在內(nèi)體或溶酶體中降解，從而導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇清除率降低。PCSK9 以非酶方式增強(qiáng)其所有靶蛋白的細(xì)胞內(nèi)降解。

Alirocumab 和 Evolocumab 是兩種靶向 PCSK9 的人源化單抗，2015 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市。Alirocumab 和 Evolocumab 能夠?qū)⒌兔芏戎鞍?(LDL) 膽固醇水平降低約 60%?？娠@著改善急性冠脈綜合征 (ACS) 后 1-12 個(gè)月接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者的心血管。在既往患有 ACS 且正在接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者中，接受 Alirocumab 或 Evolocumab 的患者復(fù)發(fā)缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組。

但 Alirocumab 和 Evolocumab 有其缺點(diǎn)，一、需每?jī)芍芷は伦⑸湟淮?，給藥頻率高。二、年用藥費(fèi)用價(jià)格約為 5800 美金，相比他汀類藥物昂貴。所以這兩款單抗市場(chǎng)銷售額均不太理想。

2021 年 12 月， FDA 批準(zhǔn) Novartis Leqvio? (Inclisiran) 注射液用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥 (HeFH)或臨床 ASCVD。Inclisiran 是一種小干擾 RNA (siRNA)，用于抑制 PCSK9 信使 RNA，降低 PCSK9 蛋白的濃度，從而降低 LDL-C 濃度。此外，Inclisiran 還降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C) 、載脂蛋白 B 和甘油三酯。

Inclisiran 是第一個(gè)降低膽固醇的 siRNA，作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合和切割靶 mRNA 來(lái)干擾細(xì)胞 RNA，進(jìn)而降低靶蛋白的合成。siRNA 是具有雙鏈的短 RNA 分子，與 RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物 (RISC) 結(jié)合。在 siRNA 結(jié)合后，RISC 通過(guò)靶向特定的互補(bǔ) mRNA 分子誘導(dǎo) mRNA 切割和降解。Inclisiran 將靶向 PCSK9 的雙鏈 siRNA 與靶向肝細(xì)胞的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 進(jìn)行偶聯(lián)，提高 siRNA 分子穩(wěn)定性，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟的特異性遞送。Inclisiran 通過(guò)去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 遞送至肝細(xì)胞。然后與 PCSK9 信使 RNA (mRNA) 結(jié)合，導(dǎo)致 PCSK9 mRNA 的降解和降低 PCSK9 蛋白質(zhì)合成。PCSK9 蛋白的減少促進(jìn) LDL-R 的循環(huán)，增加血漿 LDL-C 的攝取和降解，從而降低血漿 LDL-C 水平。

在 12 個(gè)月的隨訪中，通過(guò)對(duì) ASCVD 患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕抵委?，每年注射兩?Inclisiran，可持久降低 LDL-C 水平。Inclisiran 的 siRNA 療法在 I 期和 II 期試驗(yàn)中為降低 LDL-C 提供了一種簡(jiǎn)單、新穎且頻率較低的方法，Inclisiran 在 II 期試驗(yàn)中顯示出其功效、有效性和長(zhǎng)期作用。將來(lái)可與他汀類藥物聯(lián)合使用或單獨(dú)使用。因此，Inclisiran 可能為 LDL-C 提供一種新的治療方法。

AZD8233 是一種靶向 PCSK9 的反義寡核苷酸 (ASO)，可用于降低循環(huán)中的 LDL-C 水平。AZD8233 (ION-863633) 是由 AstraZeneca 和 Ionis 共同研發(fā)的。AZD8233 是一種化學(xué)修飾的 16 聚體反義寡核苷酸，與 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 相連，可有效靶向肝細(xì)胞中的 PCSK9 mRNA，防止 PCSK9 的合成。研究發(fā)現(xiàn)皮下給藥后，AZD8233 耐受性良好。AZD8233 治療高脂血癥和血脂異常當(dāng)前正處于 II 期臨床階段。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單次皮下注射 AZD8233 (劑量范圍為 4 - 120 mg) 有效地降低了血漿中 PCSK9 蛋白和 LDL-C 濃度。血漿中 PCSK9 和 LDL-C 的最大平均降低幅度分別為 >90% 和 70%。在給藥后的 16 周內(nèi)，PCSK9 和 LDL-C 水平緩慢恢復(fù)至基線或接近基線水平。

非編碼 RNA 已被證明具有重要的生理功能。非編碼 RNA 包括小 RNA 和長(zhǎng)非編碼 RNA。MicroRNA 通過(guò)與靶 mRNA 的 3' 非翻譯區(qū)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而阻斷蛋白質(zhì)翻譯或誘導(dǎo)其降解。長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 具有更多樣化的功能，可作為表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、分子支架或誘餌。MicroRNA 和長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 有望成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)，如心力衰竭、急性心肌梗死、纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化。siRNA 是 RNA 雙鏈體，主要以與抗 miRNA 類似的方式進(jìn)行化學(xué)修飾，以提高核酸酶穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取。例如，miR-181a 被 siRNA 下調(diào)，降低心肌梗死大鼠骨骼肌成肌細(xì)胞移植的致心律失常作用。當(dāng)前小核酸藥物降低心血管疾病靶點(diǎn)效果顯著。已有多種針對(duì)心血管疾病的小核酸藥物處于臨床研究階段。

由于小核酸藥物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)較多，生物分析方法呈現(xiàn)多樣化，既要用 LC-MS/MS 方法，又要用 ELISA 或 ECL 方法來(lái)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，所以建議生物分析方法難度高。另外，小核酸原料藥生產(chǎn)使用固相合成技術(shù)，在工藝開發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，小核酸原料藥固相合成配套設(shè)備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大，同時(shí)生產(chǎn)需符合 GMP要求。因此，國(guó)內(nèi)有能力生產(chǎn)小核酸原料藥的企業(yè)較少。

美迪西已經(jīng)具備小核酸工藝質(zhì)量研究能力，同時(shí)已在開發(fā)和建立完善的小核酸的分析方法。目前，美迪西在 mRNA，siRNA 等小核酸藥物方面的多個(gè) FTE 項(xiàng)目以及 CMC 服務(wù)項(xiàng)目已啟動(dòng)。歡迎前來(lái)了解美迪西小核酸藥物藥物方面的更多信息 (marketing@medicilon.com.cn)！

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參考文獻(xiàn)

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