眼睛是一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)器官，由前段和后段兩個(gè)主要部分組成。血眼屏障包括血房水屏障和血視網(wǎng)膜屏障，保護(hù)眼睛免受異物的傷害。眼科是研究發(fā)生在視覺(jué)系統(tǒng)，包括眼球及與其相關(guān)聯(lián)的組織有關(guān)疾病的學(xué)科。眼部疾病包括各種眼前節(jié)疾病和眼后節(jié)疾病。眼前節(jié)疾病包括：角膜損傷、干眼癥、角膜炎、結(jié)膜炎和白內(nèi)障等。眼后節(jié)疾病最常見(jiàn)于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜。包括年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD)、脈絡(luò)膜新生血管 (CNV)、糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Rb) 和后葡萄膜炎等。

眼部健康是生命健康的重要組成部分，眼部疾病直接影響視力和生活質(zhì)量。不同于腫瘤，心血管和糖尿病等重大疾病，眼科用藥市場(chǎng)屬于一個(gè)容易被忽視的細(xì)分市場(chǎng)。全球眼科領(lǐng)域主要用藥產(chǎn)品集中在干眼癥、青光眼、視網(wǎng)膜疾病、眼部過(guò)敏、感染等領(lǐng)域。

干眼癥  (Dry Eye Syndrome, DES)，又稱為角結(jié)膜干燥癥，是眼表的一種多因素疾病，特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失并伴有眼表癥狀。干眼癥的癥狀主要為眼部的干澀感、異物感、灼熱感、眼部常伴有黏稠分泌物。干眼癥的治療包括治療淚液功能不全和分泌異常、消炎藥物、手術(shù)、調(diào)整飲食、環(huán)境因素和補(bǔ)充療法。具體治療方式的選擇以其輕重程度和致病因素為依據(jù)。

干眼癥是全球性問(wèn)題，亞洲干眼發(fā)病率居全球前列。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，我國(guó)的干眼癥患者人數(shù)將近2.35億人，其中18%為中重度的干眼癥患者，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至2.7億。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療干眼癥的有：Allergan公司的Restasis、諾華的Xiidra和Kala制藥的Eysuvis、Sun Pharma的Cequa。歐洲上市產(chǎn)品有Santen Pharma的Ikervis。國(guó)內(nèi)干眼癥用藥市場(chǎng)份額領(lǐng)先的前幾個(gè)藥物是玻璃酸鈉滴眼劑、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼劑和凝膠、及聚乙烯醇滴眼劑等。

干眼癥類型多樣，主要分為水液性淚液不足干眼癥和脂質(zhì)性淚液不足干眼癥。前者主要是由于干燥性角、結(jié)膜炎導(dǎo)致，而后者主要是脂質(zhì)阻塞終端導(dǎo)管導(dǎo)致。干眼癥的患病原理及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要可歸因于炎癥、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常及性激素失調(diào)，此外病毒感染或角膜塑形鏡不當(dāng)使用也可能引發(fā)干眼癥。目前干眼癥治療多以藥物為主，主要有抗炎治療、人工淚液、角膜修復(fù)、促黏液蛋白分泌等。

環(huán)孢素: 是一種免疫制劑抗炎用藥，通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶起到抑制T細(xì)胞活性的作用。目前主要應(yīng)用濃度有1%和0.05%，1%濃度主要用于抑制角膜移植后的排異反應(yīng)，0.05%濃度用于干眼癥治療且不引起角膜病變等副作用。

人工淚液: 國(guó)內(nèi)臨床上用于治療干眼癥的藥品中占比最大的就是人工淚液，是目前主流的治療方法，代表性藥物主要包括玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、羥糖甘、聚丙烯酸凝膠、羧甲基纖維素等。其中玻璃酸鈉市占率最高，其原理是利用與人體淚液較為相似的物質(zhì)緩解干眼癥酸澀疲勞癥狀。人工淚液的成分多種多樣，但大部分都只是起到保養(yǎng)淚膜和暫時(shí)性緩解癥狀的作用，對(duì)于輕度干眼癥患者有一定效果，但無(wú)法從根本上治療中重度干眼癥。

常見(jiàn)的新生血管性眼病主要有濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 (wet-AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)、糖尿病黃斑水腫 (DME) 和視網(wǎng)膜靜脈阻塞 (RVO)等。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 與新生血管性視網(wǎng)膜疾病密切相關(guān)，也是有效的治療靶點(diǎn)?？?VEGF 藥物能夠減少新生血管形成，降低血管通透性。VEGFR 是眼科類藥物開(kāi)發(fā)研究得最多的靶點(diǎn)，抑制 VEGFR 功能可有效減少視網(wǎng)膜新生血管化及水腫的發(fā)生。在全球眼科藥物市場(chǎng)，由于抗 VEGF 藥物能有效抑制新生血管的形成并促進(jìn)已有的新生血管消退，已成為眼底血管疾病的主要手段。

雷珠單抗 (Ranibizumab): 是一種人源化單克隆抗體片段，可靶向 VEGF-A 的所有同種型。是首個(gè)抗 VEGF 眼用生物藥。適應(yīng)癥包括新生血管性 (濕性) 年齡相關(guān)黃斑變性(wAMD) 、視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫 (MEfRVO) 、糖尿病性黃斑水腫 (DME)、近視性脈絡(luò)膜新生血管 (mCNV）等。

阿柏西普 (Aflibercept): 是一種來(lái)自人 VEGFR1、VEGFR2、IgG1 的特定結(jié)構(gòu)域的重組融合蛋白。作用靶點(diǎn)為 VEGF-A，VEGF-B，PIGF。適應(yīng)癥有新生血管性 (濕性) 年齡相關(guān)黃斑變性 (wAMD)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞 (RVO)，糖尿病性黃斑水腫 (DME) 和糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (DR) 等。

康柏西普 (Conbercept): 是由 VEGFR1、VEGFR2 和部分 Fc IgG1 胞外結(jié)構(gòu)域組成的重組人融合蛋白，作用靶點(diǎn)為 VEGF-A，VEGF-B，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF) 。是中國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名的生物制品Ⅰ類新藥。適應(yīng)癥包括新生血管性 (濕性）年齡相關(guān)黃斑變性(wAMD) 、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管 (pmCNV) 引起的視力損傷、治療糖尿病性黃斑水腫 (DME) 引起的視力損傷。

布洛賽珠單抗 (Brolucizumab): 是一種靶向 VEGFA 的新型抗 VEGF 藥物。是一個(gè)單鏈抗體片段。是首個(gè)可以間隔3個(gè)月給藥的抗 VEGF 藥物。適應(yīng)癥為新生血管性 (濕性) 年齡相關(guān)黃斑變性 (wAMD) 。

國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)如火如荼，國(guó)內(nèi)多家藥企也在積極開(kāi)展眼部疾病用藥的臨床試驗(yàn)。如百奧泰、信達(dá)生物、齊魯制藥等。

青光眼是導(dǎo)致不可逆視力喪失的主要原因。青光眼是一組以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性退化為特征的視神經(jīng)病變。通常到相對(duì)晚期才出現(xiàn)癥狀，導(dǎo)致診斷經(jīng)常延遲。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失與眼壓水平有關(guān)。所以降低眼壓是治療青光眼的有效方法。

青光眼可分為兩大類：開(kāi)角型青光眼和閉角型青光眼。在美國(guó)，80%以上的病例是開(kāi)角型青光眼；然而，閉角型青光眼導(dǎo)致大量嚴(yán)重視力喪失。開(kāi)角型和閉角型青光眼都可能是原發(fā)性疾病。繼發(fā)性青光眼可能由外傷、某些藥物 (如皮質(zhì)類固醇) 、炎癥、腫瘤或色素分散或假性剝落等疾病引起。

降壓藥物應(yīng)以最少的藥物劑量和最小的副作用達(dá)到目標(biāo)眼壓。藥物選擇會(huì)受到成本、副作用和給藥方案的影響。一般來(lái)說(shuō)，前列腺素類似物是一線藥物。通過(guò)降低流出阻力來(lái)降低眼內(nèi)壓，從而導(dǎo)致通過(guò)葡萄膜鞏膜通路的房水流量增加。且?guī)缀鯖](méi)有全身性副作用。但是會(huì)引起局部不良反應(yīng)，如結(jié)膜充血、睫毛延長(zhǎng)和變黑、眼眶脂肪減少、誘導(dǎo)虹膜變黑和眼周皮膚色素沉著等。另外，青光眼藥物長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且不同病人對(duì)不同機(jī)制藥物的敏感性和副作用不一樣，因此需要新機(jī)制藥物聯(lián)合使用。

可用抗生素進(jìn)行局部治療的眼部感染一般是前部的淺表感染，如結(jié)膜炎、角膜炎和瞼緣炎。導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)膜炎和角膜炎出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：糖尿病、免疫抑制、及一些潛在的眼科病理 (如干燥綜合征、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、角膜移植、近期眼科手術(shù)、隱形眼鏡佩戴、淚管阻塞) 和局部皮質(zhì)類固醇治療等。代表性的治療產(chǎn)品有地塞米松、左氧氟沙星等。

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血眼屏障保護(hù)眼睛免受異物的傷害，但同時(shí)也限制了分子向眼內(nèi)腔的滲透，導(dǎo)致眼內(nèi)治療效率低下。由于眼睛特殊的生理屏障和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致眼部疾病的診斷和治療效率低，缺乏特異性。因此親脂/水性質(zhì)、透膜性、電荷等因素都是貫穿藥物設(shè)計(jì)始終的考量要點(diǎn)。

抑制 VEGF 雖然具有顯著的治療有效性，但系統(tǒng)性阻斷 VEGF 通路會(huì)伴隨副作用的發(fā)生。另外，目前治療手段多為眼內(nèi)注射，患者依從性較差，因此需要從藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、劑型改良創(chuàng)新。因此，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的眼部疾病診斷和治療方法正受到高度關(guān)注。比如括基因治療、干細(xì)胞療法等。相信隨著對(duì)機(jī)制的不斷深入探索以及相關(guān)技術(shù)的不斷優(yōu)化，眼科用藥會(huì)迎來(lái)更多突破，為更多患者帶來(lái)看見(jiàn)的希望！

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