CDE三連擊，走近基因治療: 崛起的黃金賽道

2021-12-17

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2021年11月30日和12月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）連發(fā)基因療法3大指導(dǎo)原則：

?1. 基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

?2. 基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

?3. 基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

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圖片來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

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圖片來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

隨著基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和修飾技術(shù)、遞送載體系統(tǒng)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和技術(shù)開發(fā)上的快速發(fā)展，基因治療取得了突破進(jìn)展，為難治性疾病(尤其是罕見遺傳性疾病)提供了全新的治療理念和思路。自基因治療技術(shù)出現(xiàn)以來(lái)，安全性始終是基因治療研發(fā)最為關(guān)注的問(wèn)題之一，關(guān)系到整個(gè)領(lǐng)域技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的有序發(fā)展?；蛑委煯a(chǎn)品應(yīng)開展系統(tǒng)的非臨床研究，評(píng)估安全性風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證有效性機(jī)制，以支持開展相應(yīng)臨床試驗(yàn)及上市。基因治療產(chǎn)品種類多樣，作用機(jī)制和起效方式有別于小分子和大分子藥物，非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施以及研究設(shè)計(jì)中試驗(yàn)類型、時(shí)間安排和靈活性，可能與其它藥物的非臨床研究不同。

在過(guò)去的幾十年時(shí)間里，科學(xué)界一直在嘗試使用病毒修改人類DNA，以求獲得治愈癌癥、罕見遺傳病等疾病的可能。因?yàn)椴《灸軌驅(qū)⒆陨淼倪z傳物質(zhì)引入到宿主細(xì)胞內(nèi)，并利用宿主的“細(xì)胞工廠”持續(xù)表達(dá)。于是基因治療迎來(lái)了從概念走向現(xiàn)實(shí)的關(guān)鍵性突破。但這項(xiàng)工作極具挑戰(zhàn)性，有進(jìn)展，但遲遲沒(méi)有出現(xiàn)安全有效的基因療法。

基因治療

基因治療的概念最初出現(xiàn)在1960 年代和1970 年代初期。隨著重組DNA 技術(shù)的出現(xiàn)，克隆基因變得可用，并被用來(lái)證明外源基因確實(shí)可以在體外糾正哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的遺傳缺陷和疾病表型。高效的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和其他基因轉(zhuǎn)移方法已允許在體外和體內(nèi)進(jìn)行有效表型校正，且取得了令人信服的結(jié)果，如今，基因治療已成為一種廣泛接受的治療方法，并證明對(duì)患者進(jìn)行臨床應(yīng)用研究的合理性。

狹義的基因治療是指將一個(gè)正確的基因片段直接導(dǎo)入患者的體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)在體的基因增加、修改來(lái)治療疾病。但苦于無(wú)法將基因片段或者基因編輯工具在體內(nèi)有效傳遞，早年的基因治療發(fā)展一直較緩慢。

廣義的基因治療指通過(guò)糾正或補(bǔ)償異?；蛉毕菀赃_(dá)到治療疾病的一種治療方法?；蜃鳛檫z傳物質(zhì)的基本單位，具有控制遺傳性狀表達(dá)和活性調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)人類的基因出現(xiàn)異常時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)一些病狀?；蛑委熆梢酝ㄟ^(guò)基因轉(zhuǎn)移或基因調(diào)控等方法，將帶有治療性的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，使其正常表達(dá)，從而得到治療的效果。

基因治療發(fā)展歷程

基因治療概念的形成有著非常悠久的歷史，隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)表后，20世紀(jì)七八十年代，限制性內(nèi)切酶、DNA連接酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等相繼被發(fā)現(xiàn)，基因重組工程技術(shù)得到發(fā)展，病毒載體出現(xiàn)，基因治療的技術(shù)體系初步具備。

1972年，美國(guó)著名生物學(xué)家Theodore Friedmann等人在《Science》上發(fā)表了具有劃時(shí)代意義的前瞻性評(píng)論《基因治療能否用于人類遺傳??？》，提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設(shè)問(wèn)。對(duì)于這種全新的治療方法，當(dāng)時(shí)社會(huì)的態(tài)度更多是質(zhì)疑。直到1989年，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)將載體導(dǎo)入作為 “基因標(biāo)記”的臨床試驗(yàn)。1990年才正式批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。歷史上首例基因療法的臨床試驗(yàn)是由William French Anderson醫(yī)生領(lǐng)銜的針對(duì)重癥聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）的基因治療。他們首先從4歲女孩Ashanti DeSilva體內(nèi)抽取白細(xì)胞，然后在體外利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ADA基因插入到Ashanti DeSilva的白細(xì)胞基因組中，最后將這些基因工程改造后的白細(xì)胞重新輸回Ashanti DeSilva體內(nèi)，這一案例在基因治療發(fā)展史上無(wú)疑是一個(gè)極其重要的里程碑。

然而，到20世紀(jì)90年代末，發(fā)生了一系列基因治療引發(fā)的不良案例，甚至死亡，導(dǎo)致基因治療進(jìn)入寒冬，人們開始對(duì)基因治療進(jìn)行冷靜的思考。

2003年10月16日， Gendicine成功地取得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書、生產(chǎn)批文和藥品GMP證書。Gendicine是重組人p53腺病毒注射液，被批準(zhǔn)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。2012年，荷蘭UniQure公司的Glybera由歐盟審批通過(guò)，用于治療家族性脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD），它的獲批上市開啟了基因治療的新時(shí)代。2016年，意大利San Raffaele Telethon研究所與葛蘭素史克（GSK）公司合作開發(fā)的基因療法Strimvelis實(shí)現(xiàn)了18位腺苷脫氨酸缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）患兒的完全治愈，同年，Strimvelis獲得歐盟的上市許可，使基因治療技術(shù)的商業(yè)化邁出重大的一步。2017年12 月，美國(guó)公司Spark Therapeutics的基因療法Luxturna獲批上市，成為首款在美國(guó)獲批、靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法。2019年5月諾華Zolgensma獲FDA批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療SMA（脊髓性肌肉萎縮）的基因療法。據(jù)FDA預(yù)測(cè)，到2025年，每年將有20種左右的基因或者細(xì)胞療法進(jìn)入市場(chǎng)。

但是，在基因治療產(chǎn)品進(jìn)入常規(guī)臨床應(yīng)用以提供安全的治療之前，仍有多個(gè)問(wèn)題需要解決?；蛑委熢诳茖W(xué)研究、安全性的改進(jìn)，基因轉(zhuǎn)移效率和輸注的進(jìn)一步成熟，最終推動(dòng)了大量的臨床進(jìn)展。基因治療目前的研究方向主要集中在基因傳遞載體、基因編輯等。

基因治療分類

基因治療可根據(jù)實(shí)現(xiàn)手段的不同分為體外（離體）治療和體內(nèi)治療兩大類。體內(nèi)基因治療和體外基因治療的研發(fā)管線各占一半，病毒仍是最常用的基因載體。采用體內(nèi)方法還是體外方法由很多因素決定，比如疾病產(chǎn)生部位、體內(nèi)細(xì)胞的獲取難度等等，總體來(lái)說(shuō)，體內(nèi)方法和體外方法沒(méi)有顯著的優(yōu)劣差異。無(wú)論是體內(nèi)和體外治療，絕大部分的研發(fā)管線都使用病毒載體。目前應(yīng)用最廣泛的平臺(tái)依次是腺相關(guān)病毒、慢病毒、腺病毒等。其中，腺相關(guān)病毒（AAV）是一種大小約為26nm，只包含一條單鏈線狀DNA基因和蛋白質(zhì)衣殼的無(wú)包膜病毒。AAV由于其低毒力、高轉(zhuǎn)導(dǎo)率、成本可控、低插入風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)被廣泛運(yùn)用于基因治療中。

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體內(nèi)和離體基因治療^[2]

基因治療市場(chǎng)概況

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)與相關(guān)法規(guī)的成熟，全球的基因治療市場(chǎng)將迎來(lái)數(shù)量級(jí)的增長(zhǎng)。Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，基因治療產(chǎn)品的銷售額將從2017年的1000萬(wàn)美元增長(zhǎng)到 2024年的136億美元。

目前，基因療法仍處于發(fā)展階段。隨著市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新和優(yōu)化的需求持續(xù)增加，會(huì)使得基因治療的分工更為細(xì)化，從而推動(dòng)各大藥企尋求專業(yè)的CRO和CDMO服務(wù)以降低成本。且與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，基因療法需要的研發(fā)投入更高。因此在基因療法研發(fā)領(lǐng)域，對(duì)于利用專業(yè)的外包研發(fā)生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)以降低成本的需求很高。所以，企業(yè)的多方位合作在推動(dòng)基因治療的管線研究上起到了不容忽視的作用。

展望與挑戰(zhàn)

基因治療有望成為這個(gè)世紀(jì)的一種重要治療方法，因?yàn)樗挠绊懛秶h(yuǎn)遠(yuǎn)超出了傳統(tǒng)藥物。基因治療能夠促進(jìn)生物制劑的穩(wěn)定、持續(xù)和受調(diào)控的表達(dá)。此外，當(dāng)與細(xì)胞療法相結(jié)合時(shí)，基因治療將細(xì)胞變成用于靶向基因傳遞的智能載體?；蛑委熆蓪?qiáng)大的生物過(guò)程導(dǎo)向疾病矯正、組織修復(fù)和再生。且可以通過(guò)遺傳機(jī)制傳遞信息來(lái)保證所提供治療的穩(wěn)定性、保真度和放大率。人體干細(xì)胞的歸巢機(jī)制可用于將基因療法靶向特定組織和疾病部位。基因治療還利用干細(xì)胞和移植的再生潛力以及免疫的生物武器，用于特異性消除轉(zhuǎn)化或感染的細(xì)胞。通過(guò)利用這些內(nèi)在的生物學(xué)能力，基因治療有可能解決罕見和常見嚴(yán)重疾病的大量未滿足的醫(yī)療需求，這將使患者得更廣泛的受益。

但在實(shí)現(xiàn)這一美好愿景之前，仍需面對(duì)多項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。例如，基因轉(zhuǎn)移載體的有效性和安全性應(yīng)該通過(guò)進(jìn)一步改造它們的設(shè)計(jì)和組成來(lái)提高，這可能需要將不同病毒的生物學(xué)特征與合成的分子相結(jié)合來(lái)評(píng)估。這些進(jìn)步將使載體能夠精確靶向組織和細(xì)胞類型，并克服細(xì)胞對(duì)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和繞過(guò)外源核酸傳感器的限制。還將幫助載體避免激活先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。總體而言，這些變化還將確保轉(zhuǎn)基因表達(dá)是可重復(fù)的、穩(wěn)健的、在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)發(fā)生，且與內(nèi)源性表達(dá)模式一致。

此外，由基因的特殊性所引發(fā)的倫理、宗教、管理和社會(huì)問(wèn)題也會(huì)隨之而來(lái)。如何對(duì)基因治療技術(shù)的研究與發(fā)展進(jìn)行全面的、科學(xué)的、合理的評(píng)價(jià)，已成為這一領(lǐng)域有待解決的重要問(wèn)題。所以對(duì)于基因治療還需要長(zhǎng)久監(jiān)測(cè)治療的安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)

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此次CDE發(fā)布的指導(dǎo)原則為基因治療產(chǎn)品研發(fā)提供了建議，以幫助設(shè)計(jì)合適的非臨床研究計(jì)劃，并作為非臨床評(píng)價(jià)的參考，以支持開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

基因治療產(chǎn)品非臨床研究為臨床試驗(yàn)提供支持性信息，研究?jī)?nèi)容一般為藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)，用于提供作用機(jī)制有效性證據(jù)、明確生物分布特點(diǎn)、確定藥理作用特征、了解毒理學(xué)特征(確定靶器官、暴露量-反應(yīng)關(guān)系和可逆性等)、確定首次人體試驗(yàn)的安全劑量水平、建議臨床給藥途徑和劑量遞增計(jì)劃、支持患者入組標(biāo)準(zhǔn)、確定可指導(dǎo)臨床監(jiān)測(cè)的生理參數(shù)、提示臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)等。

美迪西基因治療產(chǎn)品研發(fā)服務(wù)平臺(tái)

美迪西臨床前研究服務(wù)涵蓋藥效學(xué)研究、藥物安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物分析等，建立完善的基因治療產(chǎn)品研發(fā)平臺(tái)可為細(xì)胞與基因治療類產(chǎn)品提供藥理藥效、生物分布和安全評(píng)價(jià)研究的一站式服務(wù)。

服務(wù)資質(zhì)

美迪西動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國(guó)際動(dòng)物評(píng)估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局GLP證書，并成功通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局GLP審計(jì)。