賦能核酸藥物療法，迎接新藥研發(fā)第三次浪潮

2022-06-06

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2020年2 月 2 日，英國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)緊急批準(zhǔn)了BioNtech與Pfizer公司合作研發(fā)的 COVID-19 mRNA 疫苗 BNT162b2，這是歷史上第一個(gè)獲批上市的mRNA疫苗；

2022年2月25日，Moderna公布2021年Q4財(cái)報(bào)和全年業(yè)績(jī)報(bào)告，得益于mRNA新冠病毒疫苗的上市和銷(xiāo)售，Moderna2021年?duì)I業(yè)收入185億美元，凈利潤(rùn)122億美元。

創(chuàng)新驅(qū)動(dòng).gif

新冠病毒的全球流行使mRNA疫苗在市場(chǎng)大獲成功，推動(dòng)了核酸藥物的研發(fā)及技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展及成熟，向全球醫(yī)藥行業(yè)初步展現(xiàn)了它的潛力和能量，成為生物技術(shù)第三次革命的一大支柱點(diǎn)。

目前全球已獲批的核酸類(lèi)藥物列表.jpg

△截至目前全球已獲批的核酸類(lèi)藥物列表（數(shù)據(jù)來(lái)源：科睿唯安）

生物技術(shù)的三次革命體現(xiàn)了生命科學(xué)的多層次調(diào)控，靶向中心法則的不同環(huán)節(jié)催生了藥物研發(fā)的差異化策略。以往的技術(shù)革新已經(jīng)在藥物的靶向性，靶點(diǎn)的多樣性方面進(jìn)行了卓越的進(jìn)步，而核酸藥物區(qū)別于以往技術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)便是可以基于堿基序列快速直觀的設(shè)計(jì)，利用簡(jiǎn)單的制備原料和工藝，可負(fù)擔(dān)的生產(chǎn)成本，讓藥物研發(fā)的周期大幅縮短，讓藥物定制或個(gè)性化治療方案成為可能，使罕見(jiàn)病等困擾目前醫(yī)藥行業(yè)的棘手問(wèn)題得以解決。這樣的藥物設(shè)計(jì)策略也形象地被稱(chēng)為程序化制藥（Programmable medicine）。

核酸藥物的研發(fā)策略.png

△圍繞著中心法則，核酸藥物的研發(fā)策略形成差異化。^【1】

程序化制藥用直截了當(dāng)?shù)木幊趟季S為解決復(fù)雜玄妙的生命科學(xué)提供了一把開(kāi)山斧，而使之成為可能的，是CRISPR/Cas9 系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。Crisper/Cas9系統(tǒng)是是一種高效可控的DNA剪切工具，Cas9 蛋白被引導(dǎo) RNA 分子所激活，發(fā)揮識(shí)別和切割基因組 DNA 的功能。核酶是具有催化活性的 RNA，可降解特異的 mRNA 序列。利用具有特定序列的核酸作為藥物打破了傳統(tǒng)藥物治療方法只能作用于靶蛋白的方式。這些核酸藥物的候選靶點(diǎn)豐富，適應(yīng)癥分布廣。

CRISPRCas9 系統(tǒng)高效可控的DNA剪切工具.png

△Crispr/Cas9可以像一把剪刀一樣，對(duì)特定的基因序列進(jìn)行敲除，從而達(dá)到基因編輯的效果。

可是，人體終究不是簡(jiǎn)單的二進(jìn)制程序，在程序化藥物付諸實(shí)踐的途中，科研工作者們發(fā)現(xiàn)有重重阻礙需要克服。因?yàn)槿梭w結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有多種不同的機(jī)制相互牽連，共同維持身體的和諧穩(wěn)定，抵御外來(lái)物質(zhì)的入侵。

而人體對(duì)于核酸就很不友好。首先，核酸分子半衰期短，且易被腎臟吸收清除，在人體內(nèi)的穩(wěn)定性差；第二，血液中的多種核酸酶可以輕易將核酸降解；第三，核酸物質(zhì)會(huì)激活一些免疫識(shí)別受體如TLR3/7/8，造成免疫原性反應(yīng)；第四，由于核酸通常分子量較大，且攜帶負(fù)電荷，所以很難通過(guò)膜結(jié)構(gòu)被細(xì)胞吸收，讓藥物順利達(dá)到靶點(diǎn)位置發(fā)揮藥效作用；第五，具有相對(duì)完整藥代動(dòng)力學(xué)（ADME）數(shù)據(jù)的核酸藥物相對(duì)較少，其結(jié)構(gòu)的特殊性要求對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的方法開(kāi)發(fā)要進(jìn)行創(chuàng)新和改變；最后，與基因和遺傳物質(zhì)相似而使人擔(dān)憂的潛在副作用……

為了賦能核酸藥物和程序化制藥，核酸藥物的研發(fā)也催生了很多新技術(shù)。美迪西在這場(chǎng)革命中也加緊布局，目前已形成完整的核酸藥物研發(fā)平臺(tái)，以迎接核酸藥物研發(fā)可能帶來(lái)的挑戰(zhàn)和難題。

1核酸的化學(xué)修飾技術(shù)

核酸的化學(xué)修飾主要包括堿基、糖環(huán)和連接基團(tuán)磷酸的改造，從而克服核酸藥物在血液中不穩(wěn)定，半衰期短等劣勢(shì)，并加強(qiáng)某些優(yōu)勢(shì)和功能。例如，

化學(xué)修飾（2'-F、2'-OMe和2'-MOE等）的摻入大大提高了核酸的穩(wěn)定性和整體半衰期；
增強(qiáng)靶標(biāo)親和力
提高生物利用度
硫代磷酸化降低腎臟清除率

在核酸藥物的發(fā)現(xiàn)研究階段，我們可以幫助客戶完成各種單體和寡聚體的合成和化學(xué)修飾，并完成靶點(diǎn)和早期藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)高通量篩選，得到靶向性好，穩(wěn)定性佳的核酸化合物。

單體合成
糖修飾
堿基修飾
骨架修飾

寡核苷酸合成
siRNA
ASO/gapmer

寡核苷酸偶聯(lián)物合成

2核酸的藥物遞送技術(shù)

藥物遞送系統(tǒng)的革新對(duì)核酸藥物的發(fā)展是意義重大的一步，它使得面臨人體原本脆弱的核酸分子安全的被送入靶標(biāo)位置，能夠順利的結(jié)合靶點(diǎn)發(fā)揮作用。這得益于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）和GalNac偶聯(lián)技術(shù)的日益成熟，脂質(zhì)納米顆粒通常由陽(yáng)離子脂質(zhì)、膽固醇、PEG化脂質(zhì)和磷脂組成，有助于掩蓋核酸攜帶的電荷，保護(hù)其不被核酸酶降解?；瘜W(xué)修飾同樣可以幫助提高核酸遞送的遞送效率。

核酸脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu).png

△圖示為核酸脂質(zhì)納米顆粒的結(jié)構(gòu)。^【3】

3核酸藥物的生物分析

核酸藥物雖然進(jìn)行了一些化學(xué)修飾，并且小核酸藥物大多是通過(guò)化學(xué)合成，但是其基本構(gòu)造和理化性質(zhì)還是與體內(nèi)的核酸物質(zhì)有著很多相似性，因此會(huì)不同程度的在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)藥物在體內(nèi)的藥理藥效、代謝和毒性等一系列表現(xiàn)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。在核酸藥物的臨床前研究中，生物分析是必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)。

一方面，生物分析要解決的問(wèn)題是如何在給藥后在體內(nèi)定量的問(wèn)題。由于治療性寡核苷酸的目的是改變生物靶點(diǎn)，因此必須能夠準(zhǔn)確地確定其在生物樣品中的濃度，還需要確定體內(nèi)產(chǎn)生的代謝物，代謝物具有潛在活性并可能引起脫靶毒性。核酸藥物的組織分布也很重要。許多治療性寡核苷酸要么在其結(jié)構(gòu)中構(gòu)建了靶向部分，要么將使用傳遞系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)藥物進(jìn)入靶標(biāo)，以增加其在特定器官中的濃度。這些生物藥物的修飾（如硫代磷酸化、與N-乙酰半乳糖胺(GalNac)偶聯(lián)等）不僅提高體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向特異性和總效價(jià)等，同時(shí)也給磷酸藥物的分析也帶來(lái)了更多的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

另一方面，核酸藥物具有潛在的免疫原性，因此分析核酸化合物與機(jī)體可能產(chǎn)生的免疫學(xué)效應(yīng)也是研究工作必須完成的。

核酸藥物生物分析項(xiàng)目及涉及試驗(yàn)設(shè)備.png

△核酸藥物生物分析需要完成的項(xiàng)目及涉及的試驗(yàn)設(shè)備

4 核酸藥物的臨床前評(píng)價(jià)研究

核酸藥物研究的進(jìn)展和突破為更多疾病，尤其是遺傳代謝病等慢性疾病帶來(lái)了治療的曙光。當(dāng)我們?cè)谂R床前階段去評(píng)價(jià)核酸化合物的成藥性、安全有效性時(shí)，需要關(guān)注上述提到的諸多問(wèn)題，利用多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，如動(dòng)物藥效模型平臺(tái)、質(zhì)譜分析平臺(tái)、免疫原性分析平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)平臺(tái)以及分子生物學(xué)平臺(tái)等的深度交叉合作，提供深入完善的藥物數(shù)據(jù)，為核酸藥物的研究進(jìn)程打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

5一個(gè)彩蛋

核酸藥物勢(shì)不可擋，為了更好地助力行業(yè)發(fā)展，美迪西將聯(lián)合一部分行業(yè)內(nèi)核酸藥物的領(lǐng)跑企業(yè)于2022年07月開(kāi)展一場(chǎng)關(guān)于核酸藥物的線上論壇，云集醫(yī)藥行業(yè)的專(zhuān)家學(xué)者，共同展開(kāi)核酸藥物研發(fā)及應(yīng)用的激烈討論，從藥企和CRO的視角，共話核酸藥物。我們將圍繞以下問(wèn)題展開(kāi)報(bào)告和討論：

1、驅(qū)動(dòng)核酸藥物新格局的內(nèi)在原因究竟是什么？
2、核酸藥物的優(yōu)勢(shì)集中體現(xiàn)在哪里？
3、基于目前研究，核酸藥物的適應(yīng)癥是否有明確的指向性？
4、核酸藥物的早期研究需要克服哪些壁壘？
5、核酸藥物的生產(chǎn)有哪些環(huán)節(jié)值得關(guān)注？
6、如何保證核酸藥物的安全及有效？
7、核酸藥物在未來(lái)十年的前景預(yù)測(cè)
……

請(qǐng)各位持續(xù)關(guān)注，精彩即將展開(kāi)！

美迪西核酸藥物專(zhuān)題研討會(huì).jpg

參考文獻(xiàn)：
【1】Mollocana-Lara EC, Ni M, Agathos SN, Gonzales-Zubiate FA. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind Microbiol Biotechnol. 2021;48(9-10):kuab063.
【2】Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.

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