類器官技術(shù)：利用干細(xì)胞直接誘導(dǎo)生成三維組織模型，為人類生物學(xué)研究提供了強(qiáng)大的方法支持，目前對(duì)于這種工具的研究正在不斷發(fā)展進(jìn)步中。
尤其是近年來隨著基因療法和細(xì)胞療法的火爆，類器官的研究也如火如荼。
美迪西已經(jīng)建立了完善的基于動(dòng)物疾病模型的藥效學(xué)研究平臺(tái) (包括PDX模型、異種腫瘤移植模型、人源化腫瘤移植模型等)，同時(shí)不斷為創(chuàng)新療法賦能，全面布局腫瘤免疫療法的評(píng)價(jià)和研究，已完成 CAR-T，CAR-NK，溶瘤病毒，抗體，siRNA，AAV等免疫療法的模型建立及藥效評(píng)價(jià)。美迪西還將布局類器官的藥效學(xué)研究平臺(tái)!
類器官技術(shù)簡介
類器官 (Organoids) 是一種 3D 的細(xì)胞培養(yǎng)物，與人體器官擁有高度相似的組織學(xué)特征，并能在體外重現(xiàn)其生理功能；具備細(xì)胞增殖分化、自我更新、自組裝、可長期培養(yǎng)、遺傳穩(wěn)定性等特點(diǎn)。相比傳統(tǒng)的 2D 培養(yǎng)模型，類器官代表著一種能夠概括整個(gè)生物體生理過程的創(chuàng)新技術(shù)，具有更接近生理細(xì)胞組成和行為、更穩(wěn)定的基因組、更適合于生物轉(zhuǎn)染和高通量篩選等優(yōu)勢。而與
動(dòng)物模型相比，類器官模型的操作更簡單，還能用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機(jī)理。
類器官技術(shù)的發(fā)展
2009年， Toshiro Sato 等人的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，成人腸道干細(xì)胞可以在體外增殖和自發(fā)組織化。其特征是能夠表達(dá) LGR5，LGR5 是一種編碼 Wnt 激動(dòng)劑 R-spondin 受體的基因，同時(shí)需要特定的分子圍繞在旁，如 Wnt、表皮生長因子和 noggin。以此為理論基礎(chǔ)，研究人員開發(fā)了一種三維培養(yǎng)體系，能夠在體外重建腸道干細(xì)胞的適宜環(huán)境，并從腸道上皮細(xì)胞或單個(gè) Lgr5+ 干細(xì)胞分化出具有自我更新能力、保持腸道腺窩絨毛狀結(jié)構(gòu)的類器官。該模型可以持續(xù)擴(kuò)增達(dá)3個(gè)月，穩(wěn)定的基因組保證了純化和生產(chǎn)放大等優(yōu)勢，此后這種方法被用于從其它主要器官上皮組織制備各種類器官。
2013年，來自日本、德國、美國的科研人員分別構(gòu)建出肝芽、迷你腎和微型大腦，使該領(lǐng)域獲得了國際的廣泛關(guān)注，并被 Science 評(píng)選為2013年的十大突破之一。
2017年，類器官技術(shù)被 Nature Method 評(píng)為年度生命科學(xué)領(lǐng)域的年度技術(shù)?？茖W(xué)家又利用干細(xì)胞相繼培育出胃底類器官、功能性腸類器官、角膜類器官、模擬肺部結(jié)構(gòu)和功能的類器官、結(jié)腸類器官。相比于傳統(tǒng)的 2D/3D 細(xì)胞系模型和動(dòng)物模型，類器官在體系搭建、周期、成本、臨床一致性以及后續(xù)分析方面體現(xiàn)出極強(qiáng)的競爭力。
類器官發(fā)展史[1]
類器官與其他模型系統(tǒng)比較
雖然同傳統(tǒng)的體外/體內(nèi)模型相比，類器官具有諸多優(yōu)勢，但傳統(tǒng)類器官培養(yǎng)平臺(tái)尚有一些技術(shù)難題待解決，如無法構(gòu)建免疫微環(huán)境模型、不能再現(xiàn)血管化過程以及難以實(shí)現(xiàn)多器官互作等；其次傳統(tǒng)平臺(tái)難以實(shí)現(xiàn)類器官培養(yǎng)體系的標(biāo)準(zhǔn)化，因而模型重現(xiàn)性和穩(wěn)定性低，大規(guī)模和自動(dòng)化應(yīng)用目前難以實(shí)現(xiàn)。
類器官與其他模型系統(tǒng)的比較[2]
類器官技術(shù)的應(yīng)用
迄今為止，類器官技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，包括疾病建模，藥物開發(fā)和
藥物篩選等。在 3D 培養(yǎng)條件下，已成功培養(yǎng)出多種類器官如肺、胃、腸、肝、腎等類器官。類器官技術(shù)的巨大潛力也日益被開發(fā)利用。不僅可用于藥物的毒性檢測、藥效評(píng)價(jià)和新藥篩選等，用于建立疾病模型研究遺傳病、傳染病和腫瘤，還可用于精準(zhǔn)醫(yī)療、研究組織器官發(fā)育及用于組織器官的移植和修復(fù)。
類器官的應(yīng)用[2]
? 模型建立
與二維培養(yǎng)體系相比，類器官有助于闡明疾病的發(fā)展、穩(wěn)態(tài)和發(fā)病機(jī)制，為疾病的診斷和治療提供可能的新方法。以大腦類器官為例，它包括了人類特定的神經(jīng)發(fā)生過程，為研究人類大腦發(fā)育提供了寶貴的機(jī)會(huì)。這種類器官模型生長在一個(gè)微加工的腔室中，可以進(jìn)行長期的原位成像，目前已被用于模擬皮質(zhì)折疊，以及平腦癥的發(fā)病機(jī)制研究。
? 藥物篩選
多種原發(fā)性腫瘤細(xì)胞均已培養(yǎng)出對(duì)應(yīng)的類器官，這些腫瘤類器官已經(jīng)成為重要的臨床前篩選模型，能夠預(yù)測個(gè)體患者對(duì)療法的反應(yīng)。腫瘤類器官是一種將腫瘤相關(guān)基因組數(shù)據(jù)與腫瘤生物學(xué)聯(lián)系起來的手段，為藥物篩選和個(gè)性化治療提供研究基礎(chǔ)。
類器官因與生理組織的高度類似，可用來模擬實(shí)驗(yàn)藥物反應(yīng)優(yōu)化治療方案，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，還可用于評(píng)估藥物毒性如對(duì)心臟、肝臟和腎臟的毒性作用。腎臟和肝臟毒性是最常發(fā)生的器官毒性，而人工制備的腎臟和肝臟類器官可以為毒性預(yù)測提供更準(zhǔn)確的手段。
? 藥效評(píng)價(jià)
類器官技術(shù)在藥物的療效評(píng)價(jià)上有巨大潛力。類器官技術(shù)可以為后期的臨床用藥提供參考，如類器官藥敏篩選技術(shù)若能深入發(fā)展，將會(huì)使腫瘤用藥的有效性大大提高。美迪西目前已經(jīng)建立了完善的基于動(dòng)物疾病模型的藥效學(xué)研究平臺(tái)，美迪西也將布局類器官的藥效學(xué)研究平臺(tái)！
? 用于疾病研究
類器官技術(shù)目前可用于遺傳性疾病的研究、傳染性疾病的研究、神經(jīng)精神疾病的研究，及腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療。類器官是由干細(xì)胞自組裝構(gòu)建的體外 3D 培養(yǎng)平臺(tái)，幾乎可以精確地再現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性和微環(huán)境。腫瘤類器官模型保留了原腫瘤的分子和細(xì)胞組成，能更準(zhǔn)確地預(yù)測患者的治療反應(yīng)，能進(jìn)行臨床前藥物篩選，為患者制定個(gè)性化的治療方案。
? 助力基因/細(xì)胞療法
功能性類器官移植已出現(xiàn)在肝臟、胰腺、視網(wǎng)膜和甲狀腺等組織實(shí)驗(yàn)中?；蚪M編輯也被用于糾正CFTR的突變，并恢復(fù)囊性纖維化患者結(jié)腸類器官中CFTR蛋白的功能。未來的細(xì)胞療法，類器官技術(shù)將會(huì)是組織細(xì)胞來源之一。然而，還需要更多的研究來評(píng)估這些方法的有效性和安全性，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞帶到臨床的將是很重要的一個(gè)努力方向。
類器官技術(shù)的前景和挑戰(zhàn)
藥物篩選和后續(xù)藥物體內(nèi)評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)周期長、成本高，不利于藥物開發(fā)的快速推進(jìn)。因此，類器官作為一種可以有效評(píng)價(jià)藥物藥理毒理作用的體外細(xì)胞模型，受到了研究者的廣泛關(guān)注。當(dāng)前培養(yǎng)的類器官已初具雛形，因其市場應(yīng)用前景光明，其發(fā)展勢頭必將迅猛。類器官為藥物和疾病的研究提供了新的平臺(tái)和工具，能預(yù)測藥物的治療反應(yīng)和效果，為患者的個(gè)性化治療提供依據(jù)。
盡管已經(jīng)在類器官研究方面取得了非常顯著的進(jìn)展，但目前仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括制備方法的復(fù)雜多變和標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏。所幸生物技術(shù)也在高速發(fā)展，給我們解決這些問題提供了更多手段。類器官技術(shù)已與其它前沿科技有效結(jié)合，所以利用類器官建立疾病模型、研究組織器官發(fā)育具有現(xiàn)實(shí)意義！
參考文獻(xiàn)：
[1]Toshiro Sato, et al. Single Lgr5 stemcells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009 May 14;459(7244):262-5.
[2] Jihoon Kim, et al. Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Oct;21(10):571-584.
[3] Nick Barker, et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature. 2007 Oct 25;449(7165):1003-7.
[4] Hans Clevers. Modeling Development and Disease with Organoids. Cell. 2016 Jun 16;165(7):1586-1597.
[5] Claudia Corrò, et al. A brief history of organoids. Am J Physiol Cell Physiol. 2020 Jul 1;319(1):C151-C165.
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