世界關(guān)節(jié)炎日

秋風(fēng)送爽，雖是迎來(lái)了登高賞楓的好時(shí)節(jié)，但一場(chǎng)秋雨一場(chǎng)寒，溫度的下降讓一些朋友在經(jīng)歷了一天的戶外活動(dòng)后，會(huì)發(fā)現(xiàn)自己的關(guān)節(jié)“發(fā)出抗議”。膝蓋的不適已不再是老年人的專利，越來(lái)越多的年輕人也受到這一問(wèn)題的困擾。

2024年10月12日是第28個(gè)世界關(guān)節(jié)炎日，旨在提高人們對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病與肌肉骨骼疾病的認(rèn)知，并重視對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的防治。2019年，全球約有5.28億人患有骨關(guān)節(jié)炎，自1990年以來(lái)增長(zhǎng)了113% [1] ；在亞洲，每6個(gè)人中就有1人患上關(guān)節(jié)炎；中國(guó)的關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量也已經(jīng)達(dá)到了驚人的1.2億，并持續(xù)增長(zhǎng)。隨著現(xiàn)代生活方式的改變，這一數(shù)字還在不斷攀升，年輕化的趨勢(shì)愈發(fā)明顯。

2024年8月28日，CDE發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見(jiàn)的通知，明確鼓勵(lì)企業(yè)嘗試探索求新，開(kāi)發(fā)針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疾病潛在病理生理和結(jié)構(gòu)進(jìn)展的創(chuàng)新藥物。

1 關(guān)節(jié)炎的定義

關(guān)節(jié)炎是指由多種因素引起的關(guān)節(jié)炎癥，主要臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬和活動(dòng)受限。骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis）則是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，是一種退行性疾病，可以分為原發(fā)性（特發(fā)性）或某些已知原因的繼發(fā)性^[2]。

原發(fā)性關(guān)節(jié)炎可能局限于特定關(guān)節(jié)，如手、膝蓋等，也可能累及全身多個(gè)關(guān)節(jié)，此時(shí)則被歸類為原發(fā)性全身性關(guān)節(jié)?。欢?strong>繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎則由軟骨或結(jié)構(gòu)關(guān)節(jié)的微環(huán)境變化引起，如嚴(yán)重?fù)p傷、先天性關(guān)節(jié)異常、代謝缺陷、內(nèi)分泌和神經(jīng)性疾病、退行性病變，以及改變透明軟骨正常結(jié)構(gòu)和功能的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 [3]。

目前，美迪西非腫瘤藥效平臺(tái)已建立了多個(gè)關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎臨床前評(píng)價(jià)模型，尤其針對(duì)炎癥免疫類疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等）臨床前評(píng)價(jià)，美迪西藥效部在這一領(lǐng)域深耕多年，不僅完善了已有的動(dòng)物模型，并且根據(jù)新藥研發(fā)的需求不斷建立新的模型，以滿足創(chuàng)新性新藥的研發(fā)所需。我們搭建了較為完整的炎癥免疫疾病的動(dòng)物模型藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)，此平臺(tái)為新藥的評(píng)價(jià)提供了多種針對(duì)不同靶點(diǎn)及通路，穩(wěn)定可靠，擁有良好評(píng)價(jià)能力的動(dòng)物藥效評(píng)價(jià)模型，為新藥的臨床轉(zhuǎn)化提供助力。

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2 關(guān)節(jié)炎常用藥及治療目標(biāo)

2.1 原發(fā)性關(guān)節(jié)炎

目前，原發(fā)性關(guān)節(jié)炎以非藥物治療為主，輔助藥物和手術(shù)治療。藥物治療則作為物理治療的補(bǔ)充，除了局部外用非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）作為膝關(guān)節(jié)疼痛的一線治療藥物外（持續(xù)或中重度疼痛可選擇口服NSAIDs），還包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射劑、軟骨保護(hù)劑等，以緩解疼痛、減少骨關(guān)節(jié)的損傷、預(yù)防病情進(jìn)一步惡化為主要治療目標(biāo) [2]。

2.2 繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎

2.2.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

2019年，全世界有1800萬(wàn)人患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因尚未明確，發(fā)病時(shí)，免疫系統(tǒng)侵襲關(guān)節(jié)內(nèi)和起緩沖作用的組織，以及身體其他部位的結(jié)締組織（如血管、肺部），長(zhǎng)此以往，軟骨、骨和關(guān)節(jié)韌帶被侵蝕磨損，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、不穩(wěn)定和形成關(guān)節(jié)內(nèi)瘢痕 [4]。

在藥物治療中，除了使用NSAIDs減輕關(guān)節(jié)疼痛外，常用改善病情的抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs, DMARDs）組合以減緩疾病進(jìn)展，包括：

? 傳統(tǒng)合成DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）、艾拉莫得（IGU）等；
? 靶向合成DMARDs：代表藥物為JAK抑制劑（托法替布）；
? 生物制劑：通過(guò)識(shí)別、結(jié)合進(jìn)而中和或阻斷體內(nèi)過(guò)量的炎癥細(xì)胞因子，從源頭上降低炎癥反應(yīng)，防止關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生。目前，我國(guó)上市的生物原研藥主要為兩類，一類是TNF-α拮抗劑（主要包括：可溶性TNF-α受體融合蛋白依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗），另一類是IL-6拮抗劑（主要為托珠單抗）。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性進(jìn)行性的炎癥性關(guān)節(jié)炎，其典型的動(dòng)物模型對(duì)于研究體內(nèi)RA的發(fā)病機(jī)制和評(píng)價(jià)抗RA藥物的療效至關(guān)重要。

膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎與人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有共同的免疫學(xué)和病理學(xué)特征，因此被廣泛應(yīng)用于致病機(jī)理和新藥藥效的研究。Ⅱ型膠原蛋白（CⅡ）能夠免疫誘導(dǎo)易感嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎性質(zhì)的自身免疫反應(yīng)。

此外，CIA的易感性也與RA相似，和主要組織相容性復(fù)合體（Major Histocompatibility Complex, MHC）的Ⅱ類分子有關(guān)。免疫反應(yīng)的特點(diǎn)是：刺激膠原特異性T細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)性免疫抗原（異源CⅡ）和自身抗原（小鼠或大鼠CⅡ）的高滴度特異性抗體。

在CIA模型中，關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和嚴(yán)重程度通過(guò)基于外周關(guān)節(jié)腫脹和發(fā)紅的臨床評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估，其疼痛反應(yīng)也是其主要癥狀之一。

完全弗氏佐劑（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型能夠表現(xiàn)出伴有全身性改變的持續(xù)性炎癥，以及滑膜增生、角膜翼、耳部和尾部出現(xiàn)“關(guān)節(jié)炎”結(jié)節(jié)等，與人類關(guān)節(jié)炎有多種相似之處，因此是一個(gè)非常適合用于類風(fēng)關(guān)發(fā)病機(jī)理的研究和新藥藥效評(píng)價(jià)的模型。

CFA是一種在石蠟油和二縮甘露醇一油酸中的熱滅活結(jié)核分枝桿菌懸浮液，在嚙齒類動(dòng)物的爪部皮下注射或腹腔注射，從而誘導(dǎo)炎癥、組織壞死和潰瘍。

CFA誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型應(yīng)用廣泛，對(duì)研究炎癥過(guò)程的生理、病理和藥理作用，以及評(píng)估藥物的鎮(zhèn)痛潛力或抗炎作用具有重要意義。

2.2.2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

痛風(fēng)是高尿酸血癥導(dǎo)致的疾病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎則是痛風(fēng)病中的一種。在痛風(fēng)病人中，血液中高濃度的尿酸會(huì)析出至關(guān)節(jié)滑膜、滑囊并沉積，形成尿酸結(jié)晶，刺激軟骨及其他組織，引起反復(fù)發(fā)作性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致軟骨和骨關(guān)節(jié)的損害，引起骨關(guān)節(jié)的破壞性改變。病理表現(xiàn)為尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)周圍，引起關(guān)節(jié)周圍的炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者可侵蝕關(guān)節(jié)和骨骼。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎通常采用藥物治療，從而抑制炎癥，緩解關(guān)節(jié)疼痛。目前臨床的常用藥物由：秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制IL-1β 的生物制劑。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Gouty Arthritis, GA）的主要特征是：尿酸鈉（Monosodium Urate, MSU）晶體在關(guān)節(jié)周圍組織沉積，刺激關(guān)節(jié)，引起關(guān)節(jié)滑膜及周圍組織病損及炎癥反應(yīng)。臨床中，痛風(fēng)的發(fā)病伴隨著關(guān)節(jié)周圍組織或關(guān)節(jié)的觸痛、紅斑、發(fā)紅、腫脹、疼痛和發(fā)熱。

目前，GA發(fā)作與緩解的具體機(jī)制尚未明確，但研究人員普遍認(rèn)為，關(guān)節(jié)部位析出的MSU晶體是造成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵化學(xué)物質(zhì)。MSU晶體能夠誘發(fā)自身免疫及炎癥反應(yīng)，國(guó)際上常被用于誘導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，已被廣泛應(yīng)用于藥理、藥效等方面的研究。

3 關(guān)節(jié)炎新藥研發(fā)中值得關(guān)注的進(jìn)展

正在研究的骨關(guān)節(jié)炎治療藥物包括針對(duì)不同疼痛途徑的藥物（如靶向神經(jīng)生長(zhǎng)因子的藥物），針對(duì)炎癥途徑的藥物，以及能夠抑制分解代謝或刺激合成代謝的藥物，這些藥物被稱為改變OA病情的藥物（DMOAD）或改變OA結(jié)構(gòu)的藥物（SMOAD）。目前多項(xiàng)研究正在進(jìn)行，但尚無(wú)此類藥物獲批。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）具有多向分化潛能，能在特定條件下分化成軟骨細(xì)胞，用于軟骨修復(fù)，為膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的局部治療開(kāi)辟新途徑。目前有6款針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞新藥研發(fā)申請(qǐng)獲得受理。

關(guān)節(jié)炎正逐漸年輕化，它不僅影響患者的骨骼，還涉及到關(guān)節(jié)周圍的滑膜、韌帶和肌肉等軟組織。世界關(guān)節(jié)炎日的臨近，提醒我們加強(qiáng)對(duì)疾病的研究，研發(fā)更多有效延緩疾病進(jìn)展的治療方法。同時(shí)，我們也呼吁大家關(guān)注關(guān)節(jié)炎新藥和新興治療手段的研發(fā)空間，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)可能會(huì)有更多創(chuàng)新的治療方法，如靶向藥物、生物制劑、干細(xì)胞療法等，這些都有可能為關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)新的治療選擇和希望。我們鼓勵(lì)患者保持樂(lè)觀的態(tài)度，積極參與治療，并與醫(yī)生密切合作，共同探索最適合自己的治療方法。關(guān)注關(guān)節(jié)炎，關(guān)愛(ài)我們的關(guān)節(jié)健康，期待一個(gè)沒(méi)有疼痛的未來(lái)。

參考資料：

[1]  2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告的系統(tǒng)分析
[2] 中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診療指南專家組, 中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)疼痛病學(xué)分會(huì). 中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2024版）[J]. 中華疼痛學(xué)雜志. 2024,20(3):323-338
[3] 默沙東診療手冊(cè)
[4] 世衛(wèi)組織網(wǎng)站