心律失常是指心臟沖動的頻率、節(jié)律及起源部位、傳導速度或興奮秩序的異常，是臨床常見的心血管病之一。按心律失常時心率的快慢，心律失?？煞譃榭焖傩院途徛孕穆墒С?。目前臨床上所用的大多數(shù)抗心律失常藥物在治療心律失常的同時，又具有致心律失常作用，或者可引起其它的心血管疾病。抗心律失常新藥的開發(fā)具有重要的意義，而有效的動物模型的建立是新藥開發(fā)的前提。目前常用的模型有緩慢性心律失常模型、快速性心律失常模型、心房撲動和顫動性心律失常模型、心室心動過速和心室顫動性心律失常模型、房室傳導阻滯和房室交接區(qū)傳導常性心律失常模型、竇房結(jié)心律失常模型。

1、緩慢性心律失常模型

    緩慢性心律失常是由于心肌傳導功能減弱及心臟起搏功能障礙而引起的一系列心率減慢的疾病，包括竇性緩慢性心律失常、房室交界性心律、心室自主心律、傳導阻滯（包括竇房傳導阻滯、心房內(nèi)傳導阻滯、房室傳導阻滯）等。

1.1 普萘洛爾普萘洛爾為β－受體阻滯劑，主要通過抑制竇房結(jié)、心房、浦肯野纖維的自律性或降低兒茶酚胺所致的晚后除極而防止觸發(fā)活動，使心肌傳導減慢，不應(yīng)期延長，心率減慢。末次用藥2h后大鼠腹腔注射普萘洛爾5mg/kg，記錄注射后即刻及2min、5min、10min、20min的心率。
1.2 乙酰膽堿（ACh）乙酰膽堿興奮心臟上的M2受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，傳導減慢。大鼠尾靜脈注射0.1%乙酰膽堿1mL/kg，觀察注射ACh后3min時的心電圖，記錄各組動物注射ACh前后心率及P－R間期的改變。

2、快速性心律失常模型

2.1 氯化鋇對兔側(cè)耳緣靜脈快速注射0.4%氯化鋇溶液1mL/kg（4mg/kg），并同時記錄30min內(nèi)室性心律失常的情況及心律失?；謴蜁r間。耳緣靜脈快速推注氯化鋇后出現(xiàn)的室性心律失常有室速（單形、多形）、室早（單形、多形、二聯(lián)律、三聯(lián)律）等，未發(fā)生室顫及死亡。氯化鋇誘發(fā)室性心律失常與多種離子通道有關(guān)。其對家兔心臟具有洋地黃樣作用，可抑制心肌細胞膜上的Na+－K+－ATP酶，使細胞內(nèi)K+減少，導致最大舒張電位減少，細胞內(nèi)Na+增加，通過Na+－Ca2+交換使細胞內(nèi)Ca2+增加，導致振蕩性后電位及觸發(fā)活動而使自律性增高，并使心肌交感神經(jīng)興奮性增加，導致異位節(jié)律而致心律失常。氯化鋇還能促進浦氏纖維的Na+內(nèi)流，提高舒張期的除極速度；抑制K+外流，增加4相坡度，提高心房傳導組織和房室束－浦氏纖維系統(tǒng)等快反應(yīng)細胞的自律性。

2.2 氯化鈣大鼠舌下靜脈注射140mg/kg氯化鈣可誘發(fā)產(chǎn)生多種心律失常，如室性早搏、室性心動過速、室顫直至死亡。氯化鈣誘發(fā)心律失常的作用機理較為復雜，主要與鈣離子對心臟心肌細胞的直接作用有關(guān)。

2.3 心肌缺血再灌注性心律失?？赡芘c細胞內(nèi)鈣超載、氧自由基（oxygenfreeradical，OFR）的損傷等有關(guān)。缺血－再灌注心肌中心律失常的發(fā)生率很高，冠脈溶栓后心律失常的發(fā)生率可達到80%，目前再灌注性心律失常發(fā)生的機理尚不完全清楚，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞中HSP70的含量與再灌注性心律失常呈顯著的負相關(guān)。與細胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血后的心肌細胞膜上Na+－K+－ATP酶的功能障礙，使細胞內(nèi)Na+濃度增高，激活細胞膜上Na+－Ca2+交換。再灌注性心律失常還可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。心肌缺血再灌注時，OFR含量明顯增加，OFR和由它引起的生物膜脂質(zhì)過氧化及其分解產(chǎn)物，導致生物膜受損增加再灌注性心律失常的發(fā)生。

2.4 氯仿將小鼠仰臥固定于鼠板上，接體表多導聯(lián)電生理儀，顯示Ⅱ?qū)?lián)心電圖，置于有3～4mL氯仿棉球的500mL倒置燒杯內(nèi)（每換1只小鼠添加氯仿1mL），直至呼吸停止，立即打開胸腔，觀察小鼠心臟活動節(jié)律及室顫情況，記錄發(fā)生室顫動物數(shù)。氯仿的致室顫機理可能與植物神經(jīng)及其釋放介質(zhì)或腎上腺髓質(zhì)釋放去甲腎上腺素和腎上腺素增加有關(guān)。而氯仿本身對心肌的直接作用則是不規(guī)則地延長心室不應(yīng)期，導致復極不均一性增加，上述兩者的相互作用導致室顫發(fā)生。

2.5 烏頭堿大鼠舌下快速靜脈注射烏頭堿20μg/kg，5s內(nèi)注射完，觀察心律失常情況，記錄室早的潛伏期及持續(xù)時間。烏頭堿致心律失常的機理為烏頭堿能激活心肌細胞的快Na+通道，使Na+通道開放，加速心肌細胞內(nèi)流，促使細胞膜去極化，加速起搏點的自律性；還能夠提高心房傳導組織和房室束－浦肯野系統(tǒng)等快反應(yīng)細胞的自律性，從而形成一源性或多源性異位節(jié)律，縮短心肌不應(yīng)期，導致心律失常。

2.6 強心苷類藥物（如洋地黃）中毒量的強心苷類藥物會引起各類心律失常，可抑制心肌細胞膜上Na+－K+－ATP酶，從而減少K+向細胞內(nèi)的主動轉(zhuǎn)運，導致細胞內(nèi)缺K+，使心肌的最大舒張電位降低，舒張期自動除極速度加快，自律性升高，發(fā)生心律失常。

2.7 腎上腺素用大劑量的腎上腺素，如在家兔耳緣靜脈快速注入0.01%腎上腺素溶液（0.5mL/kg）可提高心肌的自律性而導致心律失常，出現(xiàn)室性早搏、室性心動過速甚至心室顫動等。

2.8 缺血性心律失常模型
麻醉犬開胸結(jié)扎冠脈前降支造成心律失常模型，清醒后出現(xiàn)持續(xù)性早搏。大鼠尾靜脈注射垂體后葉素1.0U/kg，冠狀動脈痙攣而致心肌缺血，出現(xiàn)異常心電圖改變，主要表現(xiàn)在ST段與T波的異常及心律失常。缺血性心律失常的發(fā)生是由于缺血心肌和正常心肌傳導性和不應(yīng)期差異引起的。

2.9 異丙腎上腺素皮下注射異丙腎上腺素5mg/kg，分別于藥后30s、1～5min、10min、15min、20min、30min描記Ⅱ?qū)?lián)心電圖各1次。測量比較給藥組、對照組在各時間點心律失常發(fā)生率的差別。異丙腎上腺素用量過大可加大心肌耗氧量，誘發(fā)心絞痛和心律失常。

2.10 電刺激誘發(fā)心律失常末次給藥后30min，麻醉固定后各家兔胸部常規(guī)消毒，于左第4肋間開胸暴露心臟，剪開心包膜后，分別用蛙心夾將電刺激輸出正負極分別固定在左室心尖部及右心室底部，間距1cm，采用Medlab生物信號處理系統(tǒng)每隔5min刺激一次，逐漸增加刺激強度，每次刺激后立即觀察各組大鼠心電圖的變化并記錄出現(xiàn)室顫時的電壓值。

3、心房撲動和顫動性心律失常模型

選用狗、貓等動物，麻醉后開胸，暴露心臟，在人工呼吸下進行實驗?？捎酶哳l率電直接刺激心房壁，使每次刺激落于心房肌復極時R或S波間隔；烏頭堿溶液涂抹心房外面局部；擠壓動物上下腔靜脈間的部位，同時給予電刺激；竇房結(jié)動脈內(nèi)注入乙酰膽堿或甲狀腺素制劑。

4、心室心動過速和心室顫動性心律失常模型

多選用狗、貓或兔、大鼠等整體心臟（開胸或閉胸）進行實驗。常使用造型藥物為烏頭堿、洋地黃及腎上腺素。一般使用烏頭堿緩慢靜脈注射造型。劑量：家兔100～150μg/kg，大鼠30～50ng，小鼠5ng?？焖凫o注，可造成動物多源性早搏、短陣性室性心動過速等。這類模型可用于篩選抗心律失常藥物。其優(yōu)點為心律失常在幾分鐘自行消失，因此同一動物可反復多次進行心律失常實驗，便于觀察抗心律失常藥物作用的持續(xù)時間，并可進行自身對照。

5、房室傳導阻滯和房室交接區(qū)傳導常性心律失常模型

多選用狗、貓，在麻醉開胸暴露心臟的情況下，于距犬心尖部1.5～2cm處的左室心肌內(nèi)注入熱生理鹽水（80～90℃）或95%酒精、25%硫酸10～15mL（貓和兔注入4～7mL），引起心肌大片的局部壞死性心律失常。

6、竇房結(jié)心律失常模型

用雄性家兔，將細鋼絲變成直徑約0.8cm的半環(huán)，纏繞少許棉花。以40%甲醛浸潤后，把此環(huán)放在上腔靜脈根部與右心房交界處1min，動物迅速出現(xiàn)心電圖改變。此方法造成的病竇成功率高，持續(xù)時間長（可達5h），重復性好，模型較穩(wěn)定，發(fā)病機理及心電圖表現(xiàn)與臨床相似。理想的動物模型應(yīng)該對臨床的有效藥物及方法有較高的特異性，無假陽性，具有藥效預測性，行為表現(xiàn)的模擬性，藥物作用時間（約2周左右）接近臨床，受其它藥物干擾少，有合理的理論基礎(chǔ)，行為學改變和內(nèi)分泌改變持續(xù)時間足夠長的特點。心律失常的發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)非常復雜，目前的動物模型，只能表現(xiàn)心律失常的某一方面的癥狀，因此進行對抗心律失常藥藥效評價時，往往要求多個動物模型進行實驗。相信隨著新技術(shù)（特別是分子生物學）的發(fā)展，必將會出現(xiàn)越來越多的更符合人類心律失常癥狀的動物模型。