【云檔案】美迪西臨床前研究-小鼠腫瘤模型的構(gòu)建

2020-04-22

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隨著癌癥發(fā)生率和死亡率的逐年上升，癌癥已成為威脅人類健康的首要敵人，因此越來越多的研究者投入癌癥發(fā)病機(jī)制及新療法的探索之中。盡管如此，每年仍然只有屈指可數(shù)的抗癌新藥通過審批，究其原因主要是絕大多數(shù)具有較好臨床前效應(yīng)的新藥缺乏良好的臨床療效，因此合理應(yīng)用及創(chuàng)新臨床前抗腫瘤藥物的評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)臨床前研究與臨床藥效的結(jié)合與統(tǒng)一，就顯得尤為迫切和重要。

本文總結(jié)了最常見的五種小鼠癌癥模型及其優(yōu)勢(shì)和不足，供大家在設(shè)計(jì)藥效評(píng)價(jià)方案時(shí)衡量選擇。

美迪西在臨床前抗腫瘤藥效方面建立了完善的評(píng)價(jià)體系，擁有超過200種不同類型的腫瘤藥效模型，其中包括異種腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、同種腫瘤移植模型、轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤模型、人源化腫瘤移植模型以及采用放療和化療聯(lián)合治療評(píng)價(jià)技術(shù)，可對(duì)細(xì)胞毒及靶點(diǎn)類小分子藥物、單抗及雙特異抗體等大分子藥物、ADC、CAR-T細(xì)胞治療抗腫瘤新藥提供全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

細(xì)胞源性異種移植（CDX）模型

傳統(tǒng)的腫瘤模型是將人體腫瘤細(xì)胞在體外篩選、經(jīng)過傳代培養(yǎng)建立穩(wěn)定的細(xì)胞系，然后注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi)建立的模型，這種模型被稱為細(xì)胞源性異種移植（cell line-drived xenografts，CDX）模型。

優(yōu)勢(shì)：

? 建模時(shí)間短，重復(fù)性好，成本低；
? 更接近于人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性；
? 個(gè)體差異較??；
? 方法成熟。

不足：

? 不能很好地模擬臨床治療所出現(xiàn)的難題，如宿主免疫反應(yīng)、腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境等。

美迪西腫瘤藥效模型清單（1）

遺傳工程小鼠（GEM）模型

GEM 模型的構(gòu)建是利用遺傳工程技術(shù)編輯胚胎干細(xì)胞或受精卵的基因組，在小鼠體內(nèi)進(jìn)行特異類型細(xì)胞中特定抑癌基因或癌基因的編輯，從而生成特定的腫瘤[4]，包括傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠、TetraOneTM 基因工程小鼠、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease，TALEN）基因工程小鼠模型及CRISPR-Cas9 基因組編輯技術(shù)開發(fā)的模型小鼠。

優(yōu)勢(shì)：

? 該模型對(duì)癌癥的模擬是最為全面而完整的，對(duì)癌癥演化機(jī)制及動(dòng)力學(xué)、關(guān)鍵突變基因、腫瘤微環(huán)境和轉(zhuǎn)移及侵襲機(jī)制等一系列機(jī)制的研究都有所助益；
? 提供客觀準(zhǔn)確的臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果。

不足：

? 物種間基因的差異性會(huì)影響該方法的準(zhǔn)確性；
? 基因的多重突變型會(huì)影響藥效的評(píng)判；
? 篩選規(guī)模的局限性，造模成本高、時(shí)間長(zhǎng)。

美迪西腫瘤藥效模型清單（2）

GEM來源的同種異體移植（GDA）模型

GDA 模型的構(gòu)建是將特定的 GEM 來源的腫瘤組織碎片用熒光標(biāo)志物標(biāo)記后，經(jīng)皮下移植至同源宿主中獲得生長(zhǎng)。

優(yōu)勢(shì)：

? 特別適用于原位和轉(zhuǎn)移性腫瘤，便于觀察原位腫瘤的發(fā)展過程，模擬臨床手術(shù)切除原位腫瘤后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程；
? 模擬的相似性極高；
? 規(guī)避了GEM成瘤時(shí)間長(zhǎng)且生長(zhǎng)狀態(tài)不均一的情況。

不足：

? 通過移植建立的動(dòng)物癌癥模型可能與秦代樣本的特征發(fā)生偏離。

人源性腫瘤組織異種移植（PDTX）

將病人的新鮮腫瘤組織移植于免疫缺陷小鼠建立的模型稱為 PDTX（patient- derived tumor xenografts）模型。

優(yōu)勢(shì)：

? 與人體腫瘤、原發(fā)腫瘤相比，都保持了分子學(xué)、基因?qū)W和病理學(xué)特性；
? 適于解決個(gè)體癌癥治療中遇到的難題。

美迪西提供PDX藥效模型

人源化腫瘤模型（Hu-PDX）

將人的造血干細(xì)胞( hematopoieticstem cells，HSCs) 移植于X線照射的重度免疫缺陷小鼠，然后再將患者的瘤組織移植于該小鼠建立人源化腫瘤模型( humanized patient-derived xenograft，Hu-PDX) 。

優(yōu)勢(shì)：

? 提供與人體更相似的生長(zhǎng)環(huán)境；
? 包含了人體免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等成分。

不足：

? 造血干細(xì)胞不易大量獲得；
? 小鼠免疫系統(tǒng)重建過程長(zhǎng)，花費(fèi)大。

現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究采用多種模型系統(tǒng)，可以通過建立臨床前評(píng)估平臺(tái)以改善臨床治療成功率，有著很好的應(yīng)用前景。每一個(gè)模型系統(tǒng)都有其獨(dú)特的價(jià)值，并且所有的系統(tǒng)都在未來的臨床前研究中具有重要的作用。不同的臨床前癌癥模型提示需要不斷擴(kuò)充知識(shí)來促進(jìn)有效的臨床前平臺(tái)的發(fā)展。未來我們可以借助基因工程技術(shù)來研發(fā)有效的治療方法，而多種模式系統(tǒng)的聯(lián)合使用也將成為臨床前癌癥模型發(fā)展的必由之路。

美迪西藥理部通過完善的腫瘤藥效評(píng)價(jià)體系，為客戶新藥研發(fā)項(xiàng)目的臨床研究提供提示，避免不必要的浪費(fèi)，減少臨床研究的工作量，推動(dòng)新藥開發(fā)的進(jìn)程！

關(guān)于美迪西

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個(gè)年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)、制劑研究和新藥注冊(cè)為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動(dòng)物評(píng)估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。

美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗(yàn)，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。

聯(lián)系我們
Email: marketing@medicilon.com.cn
電話: +86 (21) 5859-1500（總機(jī)）

CDX模型 GEM模型 GDA模型 PDTX模型 Hu-PDX模型

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