【云回顧】關(guān)注這些問題，做好創(chuàng)新藥的制劑研究

2020-04-21

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04月02日，美迪西制劑部高級(jí)主任周曉堂為我們分享了創(chuàng)新藥的制劑研究策略。下文為大家濃縮了課程內(nèi)容，并以問答形式展示出來。各位可以點(diǎn)擊文末的“閱讀原文”，進(jìn)入視頻回放鏈接，觀看完整視頻！

1、創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究需要關(guān)注哪些法規(guī)？

? CFDA：
2016 第80號(hào)通告
總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）
2018 新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南
2018 創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南

? FDA：
1995 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products
2003 INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies

? ICH 指導(dǎo)原則：
Quality Safety Efficacy Multidisciplinary

2、藥學(xué)研究I期臨床應(yīng)從這三方面關(guān)注藥品的安全性：

? 無菌保障：
無菌制劑的生產(chǎn)條件，滅菌/除菌方法；
? 雜質(zhì)：
有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證（法規(guī)要求對(duì)專屬性、靈敏度的研究應(yīng)適當(dāng)深入）；
? 穩(wěn)定性：
I期臨床試驗(yàn)期間新藥保持穩(wěn)定性

3、III期臨床產(chǎn)生的哪些重大變更會(huì)影響到藥物的安全性和有效性？

? 原料藥生產(chǎn)方式的改變；
? 原料藥工藝變更；
? 原料藥或制劑滅菌方法的改變；
? 制劑工藝變化；
? 處方變化；
? 劑型改變；
? 包裝系統(tǒng)改變；
? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度放寬、檢測(cè)項(xiàng)目刪減、關(guān)鍵分析方法顯著改變等。

4、在研究過程中如何利用QbD的理念控制產(chǎn)品質(zhì)量？

? 第一步：目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP；
? 第二步：關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs；
? 第三步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；關(guān)鍵物料屬性CPPs、DoE、設(shè)計(jì)空間DS；
? 第四步：控制策略。

5、如何選擇創(chuàng)新藥的劑型？

? 理化性質(zhì)：BCS分類，穩(wěn)定性，溶液穩(wěn)定性；
? 生物利用度：吸收部位，首過效應(yīng)，半衰期t1/2,胃腸道中穩(wěn)定性
? 臨床需求：給藥途徑，給藥劑量范圍，預(yù)期給藥頻率，臨床可行性；
? 公司策略：目標(biāo)產(chǎn)品特性，成本和時(shí)間，原料藥情況。

6、如何增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度？

? 第一步：原料微粉化；
? 第二步：增加表面活性劑；
? 第三步：固體分散體。

7、創(chuàng)新藥處方研究中的有哪些注意事項(xiàng)？

? I期處方工藝還存在很大的不確定性，研究時(shí)不要按照仿制藥的思路，研究適度；
? 制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求；
? 避免使用全新輔料和新包材，否則應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)；
? 整個(gè)臨床過程中跟蹤影響藥物體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量特性，并進(jìn)行信息匯總；
? 多關(guān)注變更對(duì)溶出行為的影響，并與藥代、毒理相結(jié)合；
? 對(duì)于特殊制劑，III期臨床處方和給藥裝置應(yīng)與商業(yè)化商品保持相似；
? III期臨床不要忽略包材相容性。

8、I期臨床和III期臨床的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究分別需要關(guān)注些什么？

	I期臨床	III期臨床
質(zhì)量	不需要全面完整的分析方法驗(yàn)證（需專屬性、靈敏度等）；制劑降解途徑、降解產(chǎn)物研究參照ICH Q3B；原料潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息參照ICH M7。	需要全面完整的分析方法驗(yàn)證；要側(cè)重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更情況；需建立溶出度/釋放度方法。
穩(wěn)定性	穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑在臨床研究期間符合要求。	臨用現(xiàn)配制的產(chǎn)品，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究；多劑量包裝（口服固體制劑除外），提供必要的包裝開啟后穩(wěn)定性；為確保NDA時(shí)有足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

9、制劑研發(fā)為什么選擇美迪西制劑部？

? 專業(yè)的難溶性創(chuàng)新藥技術(shù)平臺(tái)
熱熔擠出、微粉化、增溶技術(shù)、體內(nèi)外綜合評(píng)價(jià)等技術(shù)平臺(tái);
? 專業(yè)的高端制劑技術(shù)平臺(tái)
吸入給藥、眼用給藥、透皮給藥、緩控釋給藥、新型微粒系統(tǒng)給藥等技術(shù)平臺(tái);
? 完善的GMP生產(chǎn)和質(zhì)量體系
口服固體GMP車間、GMP分析實(shí)驗(yàn)室、完善的QA體系;
? 經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)團(tuán)隊(duì)
豐富的創(chuàng)新藥、一致性評(píng)價(jià)、改良型新藥成功研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，中美雙報(bào)經(jīng)驗(yàn)，項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn);
? 一站式制劑研發(fā)服務(wù)
全套制劑研究（研發(fā)+臨床樣品生產(chǎn)）、安全性評(píng)價(jià)、包材相容性、濾膜驗(yàn)證、包裝密封性、預(yù)BE和BE研究。