阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）是一種進(jìn)行性且不可逆的腦部疾病，它會(huì)影響患者的記憶、思維和語(yǔ)言技能，且隨著病情進(jìn)展，AD患者可能逐漸失去進(jìn)行日常活動(dòng)的能力。

AD患者大腦的主要病理改變包括老年斑（Senile Plaques, SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles, NFTs）、突觸丟失以及膽堿能神經(jīng)元的凋亡。當(dāng)前，AD治療目標(biāo)仍以改善臨床癥狀為主，常用的藥物包括：膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galantamine）等；以及NMDA受體抑制劑，如美金剛（Memantine）。

AD的病理機(jī)制尚不明確，目前主流的假說(shuō)包括：Aβ蛋白在神經(jīng)細(xì)胞外異常沉積形成SP；Tau蛋白異常磷酸化形成NFTs；Aβ激活膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和丟失。因此，新AD藥物的研發(fā)主要著眼于減少Aβ蛋白的沉積和Tau蛋白的異常磷酸化，抑制大腦中的炎癥反應(yīng)，以及減少神經(jīng)元損傷。

在臨床前研究中，是否選擇了合適的動(dòng)物模型會(huì)直接影響臨床前藥物研究結(jié)果。一個(gè)理想的AD模型應(yīng)具備記憶和認(rèn)知功能障礙，以及相關(guān)的病理特征，如SP、NFTs、神經(jīng)元丟失，和中樞膽堿能系統(tǒng)功能受損。由于AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)前的動(dòng)物模型只能模仿其某些特征。因此，需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的動(dòng)物模型。

常見(jiàn)的AD動(dòng)物模型

? 轉(zhuǎn)基因型：在動(dòng)物中過(guò)度表達(dá)如淀粉前體蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）和早老素（Presenilin, PS）等突變基因，導(dǎo)致Aβ沉積、Tau蛋白異常磷酸化以及認(rèn)知退化等病理特征。常見(jiàn)的模型包括APP/PS1小鼠、FAD^4T小鼠和5×FAD小鼠，它們的疾病過(guò)程不同，但均表現(xiàn)出認(rèn)知退化和Aβ沉積。

APP Processing^[1]

Tau Phosphorylation^[1]

? 衰老型：如SAMP8小鼠和D-半乳糖致衰老模型。

? 誘導(dǎo)動(dòng)物模型：通過(guò)不同的建模劑誘導(dǎo)，如東莨菪堿誘導(dǎo)模型、Aβ蛋白注射模型、鋁中毒模型等。無(wú)論采用何種動(dòng)物模型，主要的評(píng)估指標(biāo)包括認(rèn)知行為測(cè)試和分子細(xì)胞學(xué)測(cè)試。

美迪西AD臨床前研究模型

美迪西藥效平臺(tái)擁有豐富的AD項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)。我們根據(jù)供試品作用機(jī)制選擇合適的動(dòng)物模型；運(yùn)用經(jīng)典的Morris水迷宮測(cè)試，并結(jié)合先進(jìn)的CognitionWall測(cè)試，進(jìn)而更詳細(xì)地分析與認(rèn)知和記憶相關(guān)的行為變化；此外，通過(guò)病理和分子細(xì)胞學(xué)測(cè)試結(jié)果的綜合評(píng)估，全面評(píng)價(jià)抗AD藥物的臨床前療效。

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美迪西案例
供試品對(duì)抗阿爾茨海默病/認(rèn)知障礙的影響

Case 1: 供試品對(duì)FAD^4T小鼠抗阿爾茨海默病的影響

Case 2: 供試品對(duì)APP/PS1小鼠抗阿爾茨海默病的影響（Morris水迷宮試驗(yàn)）

Case 3: 供試品對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠抗阿爾茨海默病的影響（臨床II期I類(lèi)新型抗阿爾茨海默病藥物；Morris水迷宮試驗(yàn)）

Case 4: 供試品（預(yù)防性給藥）對(duì)APP/PS1小鼠抗阿爾茨海默病的影響（Morris水迷宮試驗(yàn)）

參考資料：

[1]Jürgen G?tz, Lars M Ittner. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.Review Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):532-44. doi: 10.1038/nrn2420.