2024年06月28日下午，2024首屆美國華人生物醫(yī)藥科技協(xié)會CBA-China中國年會主題一“核酸藥物創(chuàng)新前沿研究”現(xiàn)場邀請到了多位行業(yè)專家到場，圍繞核酸藥物和疫苗的前沿研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新、國際化等方面展開演講與圓桌對話，以期共同推進核酸藥物的創(chuàng)新發(fā)展！

策劃人致辭
CBA-China年會核酸論壇

“差異化拓展”

會議伊始，策劃人美迪西首席科學(xué)官彭雙清教授代表美迪西為此次【核酸論壇：核酸藥物創(chuàng)新前沿研究】致辭，對各位嘉賓的到來表示了熱烈的歡迎。

彭教授表示：如今核酸藥物已發(fā)展為制藥行業(yè)最熱門的賽道之一，發(fā)展勢頭迅猛，吸引著越來越多的企業(yè)關(guān)注和投資布局。核酸藥物的優(yōu)勢主要表現(xiàn)為研發(fā)周期短、安全性好、效果持久等。在核酸藥物日趨白熱化的競爭壓力下，差異化競爭是制勝之道。未來核酸藥物的研發(fā)方向更需要根據(jù)靶點和適應(yīng)癥的特點來具體設(shè)計核酸分子。核酸藥物還有很多待拓展的領(lǐng)域。此次美迪西【核酸論壇：核酸藥物創(chuàng)新前沿研究】聚集了眾多行業(yè)專家，對核酸藥物行業(yè)內(nèi)的重點和痛點話題都進行了深入探討，為推動核酸藥物開發(fā)與國際化進程助力賦能！

專家演講
核酸藥物創(chuàng)新研究

“正在崛起的百億賽道”

恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理廖成博士針對“mRNA藥物——正在崛起的百億賽道”發(fā)表深入見解。從新冠疫情點亮mRNA技術(shù)那一刻開始。就注定了mRNA藥物會展現(xiàn)出巨大的潛力。廖博士介紹了mRNA藥物技術(shù)的優(yōu)勢和mRNA 藥物組成及技術(shù)平臺要素，并詳細列舉了理想的遞送系統(tǒng)具備的四大特點：1）特異性；2）高效性；3）穩(wěn)定性；4）安全性。同時從實際案例角度強調(diào)了為什么mRNA藥物的生產(chǎn)工藝很重要。再通過mRNA平臺技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀展望mRNA藥物的未來方向。最后，展示了恒瑞目前正在積極布局的腫瘤疫苗管線：自主研發(fā)的生物信息平臺和人工智能平臺，及自建的pMHC多肽數(shù)據(jù)庫；正在不斷解鎖mRNA療法的廣闊前景。

“基于核酸的新型技術(shù)”

北京大學(xué)藥學(xué)院湯新景教授敘述了新型的“靶向RNA/蛋白降解的核酸藥物”。湯教授講述了新型的基于核酸水解靶向嵌合分子技術(shù)（Nucleic Acid-hydrolysis Targeting Chimera, NATAC）。NATAC技術(shù)具有靈活靶向特定致病RNA、設(shè)計規(guī)律性強、藥效機制明確的優(yōu)勢。通過靶向激活RNase L，NATAC分子不僅提升了經(jīng)典反義核酸對靶mRNA的降解效率，還能通過上調(diào)IFN-β等細胞因子的轉(zhuǎn)錄水平繼續(xù)激活細胞的天然免疫過程。NATAC技術(shù)有望與核酸藥物遞送系統(tǒng)研究結(jié)合，以應(yīng)對不斷變化中的抗病毒藥物研發(fā)。

“天然存在的非編碼RNA”

暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化系費嘉教授從非編碼RNA的角度介紹了“以非編碼RNA為靶標的ASO抗腫瘤新賽道”。非編碼RNA (Noncoding RNAs，ncRNA) 是一類不編碼蛋白質(zhì)，但是能夠產(chǎn)生調(diào)節(jié)基因表達和蛋白質(zhì)功能的非編碼轉(zhuǎn)錄物，占據(jù)了基因組中的較大部分。ncRNA主要有目前已充分研究的較短的miRNA和最近發(fā)現(xiàn)的長的ncRNA (lncRNA)。迄今為止，兩種類型的轉(zhuǎn)錄物的失調(diào)都與研究的每種癌癥有關(guān)，并影響所有主要的癌癥標志。此外，它們還與復(fù)雜的生物過程有關(guān)，例如免疫細胞發(fā)育和功能、免疫紊亂、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，靶向這些天然存在的ncRNA的是治療各種疾病的一種非常有前途的方法。

“化學(xué)修飾至關(guān)重要”

美迪西化學(xué)部田寶泉主任從核酸藥物的多種化學(xué)修飾角度綜合介紹了“核酸藥物研發(fā)中的藥物化學(xué)”。核酸藥物要進入體內(nèi)發(fā)揮作用，首先要克服降解的問題，隨著新技術(shù)的發(fā)展，部分難題已經(jīng)有較好的解決辦法，其中化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)技術(shù)的突破對核酸藥物的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。通過化學(xué)修飾可增強RNA藥物抵抗內(nèi)源性內(nèi)切酶和外切酶降解的能力，大幅提升藥物療效。常用的核酸單體修飾主要包括：糖的化學(xué)修飾、磷酸骨架修飾以及核糖五元環(huán)的改造等。并通過美迪西分享案例來介紹了美迪西核酸藥物化學(xué)合成平臺可以提供一站式服務(wù): 單體合成、修飾；寡核苷酸合成；遞送系統(tǒng)合成以及寡核苷酸偶聯(lián)物的合成。

“新型核酸藥物載體”

上海交通大學(xué)高小玲教授基于仿生學(xué)原理，講述了“新型脂蛋白仿生RNA遞釋載體”。該研究模擬蛋白質(zhì)天然存在環(huán)境和天然納米載體體內(nèi)轉(zhuǎn)運機制，采用仿生的類細胞基質(zhì)核心和重組高密度脂蛋白分別模擬細胞基質(zhì)和高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)，構(gòu)建仿生蛋白質(zhì)治療藥物載體實現(xiàn)腦內(nèi)遞送和生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮。此外，針對核酸藥物，高教授介紹了一種以Ca2+的天然拮抗劑—鎂離子（Mg2+）為納米核心的核酸藥物載體，阻斷線粒體功能障礙的關(guān)鍵上游信號通路，有效保護線粒體。且構(gòu)建了具有一定病灶靶向性的線粒體功能障礙級聯(lián)反應(yīng)的納米剎車（Nano-brake）。展示了脂蛋白仿生載體用于靶向大腦的藥物遞送和腦疾病治療的巨大潛力。

“創(chuàng)新技術(shù)是核心競爭力”

大睿生物聯(lián)合創(chuàng)始人/化學(xué)高級副總裁黃金宇博士深入闡述了“先進平臺技術(shù)賦能寡核酸藥物管線差異化”。黃博士表示，與國外相比，國內(nèi)核酸領(lǐng)域在前沿研究上還是存在一定差距的，但在某些創(chuàng)新技術(shù)上仍然有與之較量的機會，創(chuàng)新技術(shù)才是我國核酸藥物企業(yè)的核心競爭力。如國外領(lǐng)先公司已經(jīng)有非肝靶向項目進入臨床，并且在嘗試各種其他各具優(yōu)勢的遞送方式和組織靶向。因此，作為領(lǐng)先開創(chuàng)的核酸創(chuàng)新藥平臺公司，大睿生物前瞻性地布局了自研的技術(shù)平臺，通過全新的序列設(shè)計、化學(xué)修飾以及遞送系統(tǒng)進行核酸藥物分子創(chuàng)新，旨在帶領(lǐng)小核酸領(lǐng)域走上國際舞臺。

“繼續(xù)突破mRNA腫瘤疫苗”

艾博生物臨床前研發(fā)總裁袁紀軍博士帶來了“mRNA腫瘤疫苗的開發(fā)展望”。袁博士認為， 基于mRNA這種藥物的形式，可以說是為許多本來停留在早研領(lǐng)域的想法提供了一種全新的技術(shù)支持。mRNA在腫瘤治療中具有許多優(yōu)勢，但作為一項全新的技術(shù)上，大家對其認識還需加強，尤其是在工藝開發(fā)、大規(guī)模生產(chǎn)等方面還存在許多挑戰(zhàn)。艾博生物從mRNA序列設(shè)計、遞送、開發(fā)工藝等各方面的平臺技術(shù)上持續(xù)投入。目前，艾博生物正在腫瘤領(lǐng)域不斷推進基于mRNA的腫瘤免疫、腫瘤疫苗、蛋白替換療法開發(fā)。另外在產(chǎn)業(yè)化方面，艾博生物經(jīng)歷了新冠疫苗的開發(fā)，在大規(guī)模生產(chǎn)方面比多數(shù)mRNA公司要有經(jīng)驗、有優(yōu)勢，而這些經(jīng)驗和優(yōu)勢相信未來可以在我們多疾病領(lǐng)域的不同mRNA產(chǎn)品管線的開發(fā)工作和臨床推進過程中得到體現(xiàn)。

“mRNA藥物的臨床前研究”

美迪西普亞川沙Site機構(gòu)負責(zé)人鄒漢軍博士全面解析了“Non-Clinical Pharmacokinetic and Safety Assessment of mRNA Drugs”，從RNA療法的歷程徐徐展開，到mRNA療法的全球市場展望與創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展。鄒博士詳細介紹了mRNA 的作用機制和遞送系統(tǒng)，比較了mRNA治療藥物和疫苗的發(fā)展。此外，詳細解讀了mRNA藥物的非臨床研究藥代和安評關(guān)注要點及策略。最后通過實際案例，展現(xiàn)了美迪西在mRNA藥物的臨床前研究領(lǐng)域的強大綜合實力。通過新技術(shù)和新方法持續(xù)助力創(chuàng)新藥物臨床前研究，同力解鎖mRNA療法的廣闊前景與未來趨勢。

圓桌對話
CBA-China年會核酸論壇

核酸藥物可實現(xiàn)精準治療，高效殺傷腫瘤細胞。同時較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體類腫瘤藥物具有更好的療效。在核酸藥物日趨白熱化的競爭壓力下，差異化競爭是制勝之道。所以今后核酸藥物的研發(fā)方向更需要根據(jù)靶點和適應(yīng)癥的特點來具體設(shè)計核酸分子，也就是所謂的定制性或者差異化研發(fā)。

核酸藥物還有許多領(lǐng)域可以去拓展。在熱門細分賽道進度領(lǐng)先、同時實施差異化布局戰(zhàn)略的企業(yè)能搶占先發(fā)優(yōu)勢，成為核酸新藥研發(fā)競賽中的優(yōu)勝者。此次圓桌交流上，許雁（濱會生物副總裁）、魏海陽（信諾維生物副總裁）、胡榮寬（星銳醫(yī)藥創(chuàng)始人/CEO）和孫立英（菲瑞生物CMO）四位嘉賓一起圍繞“核酸藥物創(chuàng)新前沿研究”展開分享，圓桌由鄒漢軍（美迪西普亞川沙Site機構(gòu)負責(zé)人）主持。一起探討了如下三大問題：

問題一：都說核酸藥物是藥物研發(fā)的第三波浪潮，是名副其實還是噱頭？您覺得核酸藥物的研發(fā)在未來將面臨哪些機遇和挑戰(zhàn)？

濱會生物許雁博士： 濱會生物通過實際經(jīng)驗證實了絕非噱頭。濱會生物正是利用溶瘤病毒免疫治療平臺，與核酸藥物、蛋白藥物多技術(shù)平臺協(xié)同開發(fā)Ⅰ類生物新藥，已經(jīng)成為腫瘤免疫治療多平臺技術(shù)協(xié)同探索的先驅(qū)者。

信諾維生物魏海陽博士：任何一個新的分子類型都會提供有更多更新的選擇，我們可以選擇用更正確的方式來得到更好的療法。機會永遠與挑戰(zhàn)并存。對我們來說，這是一個值得嘗試的分子類型，值得我們?nèi)ソ⒍喾N新的產(chǎn)品管線。

星銳醫(yī)藥胡榮寬博士：mRNA是非常有前途的一個賽道，具有四大用武之地：抗腫瘤mRNA疫苗、蛋白替代療法、細胞免疫療法、和基因療法。mRNA在這些療法中具有獨特的優(yōu)勢。

菲瑞生物孫立英博士：核酸是基因的物質(zhì)載體，是生命現(xiàn)象最本質(zhì)的客觀存在。探索核酸藥物是生命科學(xué)的研究基礎(chǔ)，涉及信息儲存、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、基因調(diào)控和表達等。核酸藥物的崛起為新藥研發(fā)開辟了新方向，使基因治療和個體化治療成為可能。核酸藥物將迎來一個快速發(fā)展的新時代。

問題二：在資本寒冬及中美博弈的大背景下，如何找準目標市場做好差異化定位？如何加強聚焦助力出海？

針對此話題，四位嘉賓一致認為必須具有三大法寶：高價值的管線+高門檻的技術(shù)+高壁壘的平臺。只有不斷加強自身能力的建設(shè)。才能做出真正高質(zhì)量的差異化。以滿足未被滿足的臨床需求為最終目標，探索發(fā)掘新的靶點和新的藥物分子等，鑄就特色的質(zhì)量型差異化，來抵御資本寒冬和地域博弈。同時也是創(chuàng)新藥行業(yè)的熱點話題。中國創(chuàng)新藥可以通過合作和許可方式進行BD出海交易，或者進行并購，在全球范圍內(nèi)拓展更多的機會。

問題三：您覺得CRO、CDMO公司應(yīng)該如何賦能biotech/pharma公司的核酸藥物研發(fā)？

濱會生物許雁博士：希望CRO可以緊跟實事前沿，精煉技術(shù)平臺，提供更先進的服務(wù)。比如我們?yōu)I會已經(jīng)與美迪西合作多次。美迪西助力了我們的溶瘤病毒、核酸、蛋白等藥物研發(fā)。在合作中，我們?nèi)￠L補短，聚勢共謀，增創(chuàng)優(yōu)勢。濱會生物在生物新藥研發(fā)領(lǐng)域的成功經(jīng)驗加上美迪西多年積累的藥物研發(fā)服務(wù)能力，雙方強強聯(lián)手，充分發(fā)揮各自在技術(shù)研發(fā)、市場拓展等方面的優(yōu)勢，實現(xiàn)優(yōu)勢互補、資源有效利用，擴大雙方市場業(yè)務(wù)規(guī)模、打造專業(yè)化合同研發(fā)服務(wù)平臺，共同推動溶瘤病毒、核酸藥物及蛋白藥物等前沿技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用。

信諾維生物魏海陽博士：CRO不僅是新藥研發(fā)企業(yè)的一雙手，而應(yīng)該是整個研發(fā)生態(tài)圈的一部分，進行三個方面的賦能：1）研發(fā)賦能：2）政策賦能，幫助新藥研發(fā)企業(yè)更高效地對接審評機構(gòu)。3）資本賦能。

星銳醫(yī)藥胡榮寬博士：近年來核酸賽道的CXO人才不斷迸發(fā)，同時中國核酸藥物的CXO質(zhì)量不斷提高。加上原料供應(yīng)鏈和生產(chǎn)設(shè)備等越來越完善。實驗動物的價格有所調(diào)整，使得新藥研發(fā)企業(yè)的資金能全部花在刀刃上，充分驅(qū)動了新藥研發(fā)的項目管線推進。

菲瑞生物孫立英博士：1）專業(yè)：CRO需要專業(yè)化；2）穩(wěn)定：CRO的隊伍要穩(wěn)定；3）賦能：主動賦能技術(shù)+主動賦能戰(zhàn)略+賦能國際視野等；4）品牌：CRO需要具有高品牌度高品質(zhì)的國際化團隊，在不同國家之間進行內(nèi)外聯(lián)動。

結(jié)  語

目前我國生物醫(yī)藥行業(yè)邁入快速發(fā)展階段，只有不斷變通革新，才能通達久遠。核酸藥物是全球研發(fā)的熱門領(lǐng)域，已經(jīng)成為當下炙手可熱的制藥賽道。近年來, 隨著化學(xué)修飾、遞送系統(tǒng)及生產(chǎn)技術(shù)的不斷成熟和更新，核酸藥物發(fā)展顯著提速，多款核酸產(chǎn)品陸續(xù)上市，臨床優(yōu)勢與市場價值日漸凸顯，在傳染性疾病，腫瘤治療，罕見病等方面表現(xiàn)出巨大的開發(fā)潛力。