原料藥質(zhì)量研究不僅是一項(xiàng)技術(shù)性的探討，更是關(guān)乎藥品安全和有效性的核心議題。在現(xiàn)代藥物研究中，充分了解原料藥的性質(zhì)和特征，保證原料藥制造過(guò)程中的一致性和穩(wěn)定性，提高藥物的品質(zhì)和可靠性非常重要。原料藥質(zhì)量研究過(guò)程中，面對(duì)很多難點(diǎn)：出現(xiàn)問(wèn)題如何處理？應(yīng)該遵循哪些指導(dǎo)原則？或是遇到發(fā)補(bǔ)問(wèn)題如何處理？

美迪西云講堂邀請(qǐng)工藝部王健美老師，從多個(gè)維度對(duì)原料藥質(zhì)量研究進(jìn)行全面而深入地剖析。為大家解答針對(duì)原料藥質(zhì)量研究中可能出現(xiàn)的問(wèn)題，應(yīng)該如何一一有效應(yīng)對(duì)。

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01 請(qǐng)問(wèn)氘代藥物的氘代率怎么研究？有沒(méi)有相關(guān)指導(dǎo)原則可以參考？CDE對(duì)于氘代率的研究要求是什么？

王健美：氘代藥物修飾位點(diǎn)的D原子百分?jǐn)?shù)就是氘代率，現(xiàn)階段使用比較廣泛的有1H定量核磁共振波譜法以及LCMS法。其中LCMS法通過(guò)選擇離子掃描模式獲得的色譜數(shù)據(jù)，測(cè)定各氘代化合物的峰面積，并且可以根據(jù)Chemdraw軟件給出的天然同位素分布對(duì)峰面積進(jìn)行校正，通過(guò)校正后各峰面積直接計(jì)算各氘同位素的相對(duì)含量，從而計(jì)算藥物的氘代率。

氘代率的計(jì)算可以按照以下推薦的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者文獻(xiàn)公式進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的計(jì)算。暫時(shí)還沒(méi)有相關(guān)的指導(dǎo)原則可以參考。

CDE對(duì)于氘代率的研究沒(méi)有明確的規(guī)定，還是需要基于藥物本身在多少氘代率以上可以達(dá)到的安全、有效。IND申報(bào)時(shí)可以參考多批次檢測(cè)結(jié)果，制定一個(gè)合理的限度。

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02 聚合物雜質(zhì)單純靠常規(guī)強(qiáng)降條件不一定能產(chǎn)生吧，這方面有指導(dǎo)原則嗎？

王健美： 在質(zhì)量研究工作中，需要時(shí)刻關(guān)注CDE的培訓(xùn)和法規(guī)要求。例如，在發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)中，CDE會(huì)給出一些提示，如參比制劑和自制制劑效期末樣品。在配伍過(guò)程中，會(huì)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的聚合物量（18小時(shí)內(nèi)）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于效期末產(chǎn)品中的聚合物含量。這與反應(yīng)原理有關(guān)，可能涉及L型和M型聚合物的形成。針對(duì)這一情況，配伍液會(huì)對(duì)聚合物的富集有一定的效果。

03 請(qǐng)問(wèn)如果進(jìn)行跳檢，跳檢應(yīng)該如何安排？

王健美：每年批次的10%或每年進(jìn)行3批次測(cè)試（取頻次高者），要求新生產(chǎn)的批次進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品效期內(nèi)的留樣也需要檢測(cè)，如果1年內(nèi)生產(chǎn)少于3個(gè)批次，那么就需要對(duì)所有批次進(jìn)行檢測(cè)。

04 請(qǐng)問(wèn)原料藥申報(bào)必須進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)的評(píng)估嗎？

王健美：是的，在藥品的IND申報(bào)過(guò)程中，亞硝胺雜質(zhì)的評(píng)估是必不可少的環(huán)節(jié)。即使IND申報(bào)取得成功，審評(píng)專家也可能要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果評(píng)估存在亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行確認(rèn)性檢測(cè)。若確認(rèn)性檢測(cè)結(jié)果未檢出亞硝胺雜質(zhì)（低于限度的10%），則可以不訂入標(biāo)準(zhǔn)；但若含量超過(guò)10%，需要關(guān)注是低于30%閾值還是閾值，訂入標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行跳檢還是常規(guī)檢測(cè)。

例外情況如下：

在原料藥申報(bào)過(guò)程中，API本身具有顯著的致突變/致染色體斷裂風(fēng)險(xiǎn)和晚期癌癥的產(chǎn)品（ICH S9定義）的產(chǎn)品，根據(jù)Q3A/Q3B等標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行控制。

05 請(qǐng)問(wèn)溶殘?jiān)趺催m當(dāng)放寬？

王健美：在特定的情況下，短期（如30天或者更短）使用或局部使用時(shí)，可以接受更高的殘留溶劑水平，需要注意的是，根據(jù)不同情況論證該溶劑水平的合理性。

舉一個(gè)簡(jiǎn)單IND申報(bào)的例子，按照ICH Q3C（R9）指導(dǎo)原則，給藥劑量為10g時(shí)，正庚烷的限度為0.5%；XXX的臨床最大日服用劑量為200mg，正庚烷的可接受的限度為25%，結(jié)合本品的生產(chǎn)工藝以及多批檢測(cè)結(jié)果，將正庚烷的限度設(shè)定為1.0%。

06 起始物料和中間體雜質(zhì)限度怎么制定呢？

王健美：起始物料和中間體的檢測(cè)結(jié)果如果可以符合相對(duì)應(yīng)的質(zhì)控限，可以按照相對(duì)應(yīng)的限度來(lái)控制，如果不符合，就需要通過(guò)加標(biāo)等試驗(yàn)證明某個(gè)限度下在現(xiàn)有的工藝條件下依然可以確保API的質(zhì)量符合規(guī)范的要求。

07 所有驗(yàn)證中的雜質(zhì)都要篩軟件定性是否致突變嗎？

王健美：在新藥研發(fā)前期的做法是對(duì)起始物料、中間體、 API以及 API相關(guān)的雜質(zhì)進(jìn)行篩選；對(duì)于準(zhǔn)備申請(qǐng)上市的藥物以及仿制藥，建議研究得更充分，盡量全部評(píng)估之后確定限度，繼而進(jìn)行驗(yàn)證和多批次檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果再?zèng)Q定是否需要訂入標(biāo)準(zhǔn)。